Alle vormen van trombotische microangiopathie hebben overlappende symptomatologie die optreedt door obstructie van de microcirculatie met aggregaten van trombocyten en fibrinedraden. Hierdoor treedt mechanische intravasculaire hemolyse op en worden trombocyten verbruikt, waardoor uiteindelijk orgaanschade optreedt in de organen waarin de microcirculatoire afwijkingen optreden (Figuur 1).²

Er zijn diverse oorzaken van TMA bekend. Het klinisch beeld overlapt gedeeltelijk, maar soms is op grond van de voorgeschiedenis of bepaalde ziekteverschijnselen wel een oorzaak voor de TMA  waarschijnlijk (Figuur 2). De meest bekende oorzaken zijn:

• TTP: hierbij ontstaat TMA door een verminderde activiteit van het enzym ADAMTS13.⁸
• STEC-HUS: hierbij wordt de TMA uitgelokt door een gastro-intestinale infectie veroorzaakt door shiga toxine producerende stammen Coli of Shigella dysenteriae.⁶
• Atypische HUS (aHUS): hierbij is sprake van dysregulatie van de alternatieve route van het complementsysteem en wordt vaak, maar niet altijd, een afwijking in het complementsysteem gevonden en/of antistoffen tegen complement factor H.⁷
• secundaire TMA:
  • medicatie = drug-induced TMA = DITMA¹¹
  • overige aandoeningen zoals maligne hypertensie, zwangerschap (HELPP),¹² maligniteit (paraneoplastisch), post-stamceltransplantatie, virale infectie waaronder HIV, Streptococcus pneumoniae infectie, systeemziekte zoals SLE, antifosfolipidensyndroom.^{13, 14}

Verwarrend in de naamgeving is het feit dat de termen HUS en TTP beide het proces van trombotische microangiopathie beschrijven. Aan deze termen kan men dan ook niet de onderliggende oorzaak herkennen. Het is een kwestie van afspraak welke oorzaak-met-ziektebeeld met welk acronym wordt aangeduid. Wij pleiten ervoor om de term TMA te gebruiken zo lang de oorzaak van de TMA niet is vastgesteld.

• Hoe herkent men een patiënt met TMA op basis van klinische symptomen, anamnese en lichamelijk onderzoek (paragraaf 2.3, 2.4 en 2.5)?
• Welke aanvullende diagnostiek kan initieel (paragraaf 2.6) en later worden ingezet om het type TMA verder te differentiëren (paragraaf 2.7)?
• Welke aandoening-specifieke oorzaken zijn er en welke uitkomst kunnen we verwachten (hoofdstuk 3)?
• Welke behandeling moet initieel worden ingezet in afwachting van een diagnose (paragraaf 4.1)?
• Welke behandeling is voor de specifieke TMA’s evidence based geïndiceerd (hoofdstuk 4 en meer gedetailleerd voor TTP in hoofdstuk 5 en voor aHUS in hoofdstuk 6)?

Klinische symptomen zijn sterk afhankelijk van de oorzaak en de ernst van de intravasculaire hemolyse en de mate van betrokkenheid van de verschillende organen:

• Anemie gerelateerd: bleekheid, moeheid, dyspnoe, koud gevoel, hartkloppingen, hoofdpijn
• Trombopenie gerelateerd: bloedingen.
• Hemolyse gerelateerd: gele sclerae, donkere urine, koorts.
• Orgaan gerelateerd:
  • Nier: verminderde urineproductie, hypertensie en hoofdpijn, oedeem, dyspnoe, tachypnoe.
  • Hersenen: verwardheid, hoofdpijn, afasie, dysarthrie, convulsies, visusstoornissen, TIA, CVA, delier, paresthesien, krachtsverlies, bewustzijnsdaling, coma.
  • Huid en extremiteiten: ulcera, circulatiestoornissen, trombose.
  • Hart: angina pectoris, myocardinfarct, decompensatio cordis, hypotensie.
  • Tractus digestivus: buikpijn, bloeding, symptomen van pancreatitis, braken en diaree.
• Infectie of toxine gerelateerd: (bloederige-) diarrhee, koorts (voorafgaand aan TMA).

• Voorgeschiedenis: letten op trombo-embolieën, abortus, intra-uteriene vruchtdood, bloedtransfusies en onverklaarbare trombopenie.
• Aan-/afwezigheid van koorts, aanwezigheid van infecties, buikpijn.
• Ernst, type en duur van bloedingen in huid en slijmvliezen.
• Vochtinname en urineproductie gedurende de dagen; verandering in kleur van de urine.
• (Bloederige) diarree, diarree bij familie of huisgenoten; voedings- en hygiëne-anamnese (barbecue, onvoldoende verhit vlees, fecaal verontreinigd voedsel).
• Neurologische symptomen, visusklachten.
• Risicofactoren voor HIV-infectie.
• Tropenbezoek (in verband met ziektes zoals malaria en dengue).
• Zwangerschap of zwangerschapskans, beloop van vorige zwangerschappen.
• Familieanamnese met vergelijkbare episodes/ diagnosen, nierziekten in familie, familieleden met eindstadium nierfalen, hypertensie, hart- en vaatziekten.
• Maligniteit of aanwijzingen hiervoor.
• Orgaantransplantatie of beenmergtransplantatie.
• Systeemziekte zoals SLE.

• Gewicht, lengte (nodig voor plasmawisseling).
• Bloeddruk, pols, vullingstoestand (oedemen, orthostase), aanwijzingen voor longoedeem, pleuravocht of pericardvocht.
• Oriënterend neurologisch onderzoek (o.a. bewustzijn, prikkelbaarheid, visus).
• Type en ernst van bloedingen: petechiën, ecchymosen (huid, slijmvliezen), in te delen volgens WHO Bloeding schaal:

• Aanwijzingen voor maligniteiten (tumoren, lymfklieren, huidafwijkingen, hepatomegalie, splenomegalie)
• Aanwijzingen voor systeemziekte (artritis, pleuritis, pericarditis, erytheem, tekenen van vasculitis van de huid)

Het initiële laboratoriumonderzoek bij het ziektebeeld van TMA wordt gekenmerkt door:

• DAT-negatieve hemolyse met fragmentocyten (=schistocyten)
• Hoog aantal reticulocyten (compensatoire beenmerg respons kan paar dagen duren)
• Verhoogd LDH en bilirubine
• Trombopenie
• Meestal nierfunctiestoornis

Deze afwijkingen bij het laboratoriumonderzoek variëren in ernst tussen de verschillende oorzaken en klinische beelden van TMA. Ze kunnen echter niet betrouwbaar differentiëren tussen de verschillende oorzaken. Let op: positieve DAT (directe antiglobuline test) wordt gezien bij Streptococcus pneumoniae – HUS.

Het volgende onderzoek moet bij verdenking op TMA aanvullend direct worden ingezet:

• Bloedbeeld en uitstrijk van het bloed inclusief fragmentocyten
• Directe antiglobulinetest (‘directe Coombs’)
• Bloedgroep en screening op irregulaire antistoffen
• Haptoglobine
• PT, aPTT en fibrinogeen (om verbruikscoagulopathie bij DIC uit te sluiten)
• Eventueel D-dimeer (om toegenomen fibrinolyse door DIC uit te sluiten)
• Bloedgas, natrium, kalium, (geïoniseerd) calcium, fosfaat
• Urine: sediment, eiwit/kreatinine ratio
• Leverfunctietesten, amylase, glucose, albumine
• Bij cardiale symptomen of afwijkend ECG: Troponine, NT-proBNP
• Bij vrouwen in fertiele leeftijd: zwangerschapstest
• X-Thorax
• ECG

• Figuur 3 toont schematisch hoe resultaten van aanvullend onderzoek kunnen differentiëren in de oorzaak van de TMA.
• De PLASMIC score kan ondersteunen om de diagnose TTP meer of minder waarschijnlijk te maken.¹⁵ Zie verder hoofdstuk 3.1 voor details.
• Indien TTP en secundaire TMA onwaarschijnlijk worden geacht, bestaat er een verdenking op (a)HUS. In dit geval dient diagnostiek naar STEC bacterie verricht te worden; dit dient ook verricht bij patiënten van volwassen leeftijd en bij ontbreken van diarree. In principe wordt een combinatie van feces onderzoek én serologie ingezet:
  • seriële feceskweken, liefst 3 opeenvolgend (speciale kweekmedia o.a. Sorbitol MacConkey agar plaat)
  • PCR shiga toxine 1/2, evt aangevuld met PCR virulentie factoren STEC/moleculaire serotypering (meest wenselijk mbt fecale diagnostiek)
  • indien geen diarree/geen fecesproductie bij opname: rectale swab voor kweek en PCR
  • serologie IgM antistoffen O-antigeen (O157 en evt andere O-serotypen)
• ADAMTS13: activiteitsbepaling en indien activiteit <10% additioneel ook anti-ADAMTS13 antistoffen bepalen (via Sanquin of lokaal laboratorium)
  • Indien ADAMTS13 <10% en afwezigheid van auto-antistoffen en geen alternatieve (medicamenteuze) verklaring: ADAMTS13 mutatie-analyse (congenitale TTP; via Sanquin of Radboudumc)

• C3, C4 en C3d (moet op ijs) (voor aHUS en systeemziekte zoals SLE)
• Virologisch onderzoek: serologisch onderzoek/PCR op HIV (bij risicofactoren), Hep A, B, C, parvovirus (als mogelijke oorzaken en/of verontreiniging apparatuur), CMV (in verband met eventuele reactivatie door plasmawisseling)
• Anticardiolipine antistoffen, lupus anticoagulans, anti-β2-glycoproteine
• Bij aanwijzingen voor systeemziekte (SLE): ANA en evt ENA en anti-dsDNA
• Bij verdenking Streptococcus pneumoniae infectie: bacteriologische kweken/PCR, urine test S. pneumoniae antigeen
• Bij neurologische symptomen: afbeeldend onderzoek cerebrum (MRI of CT) voor uitsluiten bloedingen
• Bij ernstige hypertensie en/of visusstoornissen: fundoscopie door oogarts
• Met name bij jonge kinderen en bij TMA bij pulmonale hypertensie: methylmalonzuur en homocysteine (serum/urine)

Acute TTP betreft meestal jonge vrouwelijke (vrouw:man 8:2) patiënten met diepe trombopenie (<20-30 x 10⁹/L trombocyten) en symptomen, die vaak aan de hemolyse voorafgaan:

• CNS meestal aangedaan (70%)
• koorts (50%)
• meestal normale nierfunctie of slechts milde nierinsufficiëntie (creatinine < 170 umol/L)
• 10% van de eerste aanvallen van TTP worden gezien tijdens zwangerschap
• Erfelijke vormen van TTP worden meestal op zeer jonge leeftijd gezien met soms alleen geïsoleerde trombopenie; ook zwangerschap of de postpartum periode is een bekende trigger. Positieve familie-anamnese maakt dit erfelijk bepaalde beeld van TTP makkelijker herkenbaar.¹⁶

Zonder behandeling loopt acute TTP in 90% van de gevallen dodelijk af. Door tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening momenteel bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld.¹⁷ Het betreft een zeldzame aandoening.

Er bestaan meerdere diagnostische scores om de waarschijnlijkheid van de diagnose TTP in te schatten in afwachting van de uitslag van ADAMTS13 activiteit. De gevalideerde PLASMIC score geeft bij een score van 6 of 7 een waarschijnlijkheid op TTP van 60-80% versus 10-25% bij een score van 5 of lager.¹⁵ Elk van onderstaande items levert 1 punt op.

PLASMIC score: aanwezigheid hemolyse = reticulocyten >2.5% en/of onderdrukt haptoglobine en/of indirecte bilirubine >34 µmol/L.

Acute TTP ontstaat bij vrijwel alle patiënten door een verminderde activiteit van het enzym dat von Willebrand Factor afbreekt tot kleinere eenheden, het protease ADAMTS13.^17-19

• In geval van verworven TTP ontstaat de deficiëntie van ADAMTS13 door een verworven auto-antistof tegen ADAMTS13. In geval van congenitale TTP betreft het een synthesestoornis van het ADAMTS13 eiwit.
• De sensitiviteit van ADAMTS13 activatie assay voor TTP is ongeveer 96%, de specificiteit is 90%-98%. ^{8, 18, 20}
• ADAMTS13 activiteit <10% is vrijwel bewijzend voor TTP. Bij ernstige infectieziekten (bijvoorbeeld malaria) kan ADAMTS13 ook tijdelijk zeer laag zijn. ADAMTS13 activiteit ≥10% maakt de kans op TTP kleiner, maar sluit diagnose niet met zekerheid uit.
• Aanwezigheid van de ADAMTS13 auto-antistoffen is 100% specifiek voor verworven TTP.
• Afwezigheid van auto-antistoffen bij afwezig ADAMTS13 activiteit wijst bij een positieve familieanamnese op de zeldzame congenitale vorm (>150 patiënten wereldwijd). Hiervoor dient DNA diagnostiek voor mutatie analyse van het ADAMTS13 gen ingezet te worden (Sanquin, Radboudumc).²¹

STEC-HUS is de meest voorkomende vorm van HUS (90%) en komt het meest voor op de kinderleeftijd:

• In de meerderheid van de gevallen is er sprake van een prodromale fase van diarree, vaak bloederig van aard.
• Het betreft vaak geïsoleerde gevallen van kinderen met contact met fecaal verontreinigd voedsel en/of diercontact, maar ook besmetting van mens naar mens is mogelijk.
• STEC-HUS komt ook bij volwassenen voor. Diarree is zeker niet altijd aanwezig.
• In >90% van de gevallen bestaan er ernstige nierfunctiestoornissen waarvoor in 50% dialyse noodzakelijk is.
• In 20% van de gevallen zijn er neurologische verschijnselen in de acute fase (merendeel herstelt in het verdere beloop).
• Zeer zeldzaam zijn cardiale symptomen en pancreas betrokkenheid (hypoglycemieën).

Recent zijn er ook epidemieën bij volwassenen geweest met ernstige nierinsufficiëntie.

Op tijd stellen van de diagnose is cruciaal voor het beloop zodat adequate symptomatische behandeling waaronder nierfunctievervangende therapie (70%) tijdig gestart wordt. Mortaliteit in de acute fase bedraagt 2-5%. De morbiditeit op de lange termijn bedraagt 20-30% (hypertensie, proteïnurie, chronische nierinsufficiëntie) en 2-3% zal later eindstadium nierfalen ontwikkelen.¹

De meest voorkomende oorzaak is een gastro-intestinale infectie met Shigatoxine producerende Coli (STEC), in het merendeel met het serotype O157:H7.

De diagnose wordt gesteld door positieve feceskweken en/of positieve fecale PCR Shigatoxinen en/of positieve serologie van antistoffen tegen O-antigeen³ (voor richtlijn diagnostiek: rivm.nl). De detectiekans voor een positieve feceskweek bij STEC-HUS patiënt bedraagt 30%. Dit komt omdat een klein bacteriële load reeds voldoende is om ziek te worden en ten tijde van de diagnostiek bij opname, vaak 3-5 dagen na start diarree, de detectiekans sterk is afgenomen. PCR tegen Shigatoxinen laat de detectiekans tot 50% stijgen. In vergelijking met feceskweken is de serologie vaker positief dan de kweek/PCR. Deze antistoffen tegen O157 of andere O serotypes zijn na de infectie langer detecteerbaar dan de bacterie in de feces. Advies is om meerdere fecale kweken, dan wel rectal swabs indien geen feces beschikbaar, in te zetten (3 opeenvolgende fecesmonsters) en serologie tegen O-antigeen af te nemen (zie paragraaf 3.7).

STEC-infectie is een meldingsplichtige infectie (GGD/RIVM).

HUS veroorzaakt door een infectie met Streptococcus pneumoniae (SP) wordt met name gezien op de kinderleeftijd, maar kan ook bij ouderen voorkomen en is zeldzaam.²²

Bij de pathofysiologie speelt neuraminidase geproduceerd door deze bacterie een belangrijke rol. De door neuraminidase geknipte siaalzuren aan oppervlakte van endotheel, trombocyten en erythrocyten maken dat het cryptische Thomsen Friedreich antigeen (T-antigeen) tot expressie komt, wat reageert met reeds aanwezige antilichamen in de circulatie.

De diagnose is niet altijd eenvoudig te stellen gezien de overeenkomsten met de kliniek van disseminerende intravasculaire stolling (DIC).

Naast de klassieke trias van HUS wordt hier juist een positieve directe Coombs gevonden (detectie van T-antigeen-antilichaam interactie in plasma, 90% positief).²³

Bewijzend voor een SP-HUS is het aantonen van de bacterie in bloed en/of liquor, maar deze kweken zijn ondanks kliniek vaak negatief. Een urinetest op S. Pneumoniae antigeen kan bijdragend zijn.

Een andere methode is het indirect aantonen van neuraminidase activiteit middels een transferrine isoelectric focussing assay, alwaar het glycosyleringspatroon van transferrine een kenmerkend patroon vertoont.²⁴

Bij de eerste presentatie is de kliniek vaak niet altijd even duidelijk:^{4, 7, 24}

• In het merendeel (80%) van de gevallen wordt een abrupt begin gezien met meestal ernstige nierinsufficiëntie (>85%), soms als geïsoleerd symptoom, waarvoor vaak dialyse nodig is (60%).
• Vaak (ernstige) hypertensie en oedeem.
• Hemolyse staat meer op de voorgrond dan trombopenie (zelden <20 x 10⁹/L trombocyten). In ongeveer 50% van de patiënten is het trombocytengetal >100 x 10⁹/L.⁷

Bij een klein deel van de patiënten wordt een subklinisch beloop van weken tot maanden gezien:

• subklinische anemie;
• fluctuerend aantal trombocyten;
• proteïnurie en hematurie met hoogstens licht verminderde nierfunctie;
• meestal hypertensie.

Vaak wordt er een uitlokkende factor beschreven zoals bovenste luchtweginfectie of gastro-intestinale infectie, vaccinatie en zwangerschap.

Ook aHUS kent extrarenale symptomen in de acute fase:

• meest frequent: neurologische symptomen (30-40%).
• weinig frequent: cardiale ischemie (myocardinfarct, cardiomyopathie).

aHUS kent familiaire (15-20%) alsmede sporadische vormen en kan recidiveren. Eerste manifestaties kunnen op alle leeftijden optreden, ook bij genetische oorzaken (bijvoorbeeld in zwangerschap).

De diagnose aHUS wordt gesteld indien er geen andere oorzaken voor HUS aanwezig zijn, dat wil zeggen geen STEC infectie, ADAMTS13 activiteit ≥10% en geen andere onderliggende oorzaken van secundaire TMA zoals zwangerschap, medicijngebruik of hypertensieve crises.^{2, 7}

Verlaagd complement C3 kan een aanwijzing zijn voor aHUS, maar wordt lang niet bij alle patiënten beschreven. Een normaal serum C3 sluit de diagnose aHUS derhalve niet uit. Het meten van de complement eiwitten C3/C4 wordt wel ingezet, maar heeft geen discriminerende functie in de differentiaal diagnose. Een verlaagd C3 kan wel een aanwijzing zijn voor aHUS. Een verhoogd complement activatie product C3d kan wijzen op een verhoogde activatie van de alternatieve route van het complement systeem.

Het pathofysiologisch mechanisme is ondertussen steeds duidelijker: aHUS ontstaat ten gevolge van een ongecontroleerde activatie van de alternatieve route van het complement systeem (zie figuur 4).

• Bij 40 tot 60% van de patiënten kan inmiddels een afwijking in één of meer van de genen betrokken bij complementregulatie (factor H, factor H related 1-5, factor I, MCP, C3, factor B en trombomoduline) aangetoond worden.²⁶
• Tussen de 6-10% van de patiënten heeft een verworven vorm met auto-antistoffen tegen factor H. Deze auto-antistoffen zijn geassocieerd met een homozygote deletie van complement factor H gerelateerd proteïne 1 en 3 en deze antistoffen worden meestal aangetroffen bij kinderen en jong-volwassenen.
• Naast mutaties in de complement genen worden ook twee met aHUS geassocieerde haplotypen van factor H en MCP beschreven die predisponeren tot het krijgen van aHUS. De aanwezigheid van deze beide haplotypen verhoogt bij patiënten met een aangetoonde mutatie in één van de complementgenen de penetrantie op het krijgen van aHUS van 50% naar 70-80%.²⁷

Dit alles maakt dat men tegenwoordig spreekt over een genetisch complement profiel, zogenaamd complementtype met een verhoogde vatbaarheid voor aHUS.

Genetische analyse van complementgenen alsmede aantonen van de aanwezigheid van antistoffen tegen factor H wordt gedaan in het Radboudumc te Nijmegen: aHUS Radboud

en door Sanquin te Amsterdam: (genoom), Immunodiagnostiek formulier

Alle patiënten met aHUS dienen hierop getest te worden, mede omdat de genetische achtergrond belangrijk is voor het inschatten van de prognose en het risico op recidief na niertransplantatie. Genetische analyse is ook nodig met het oog op donorselectie.

Meerdere medicamenten kunnen TMA veroorzaken, waarbij de diagnose moeilijk kan zijn door ontbreken van specifieke testen om aan te tonen dat het desbetreffende geneesmiddel verantwoordelijk is voor de TMA.¹¹ Om de diagnose aannemelijk te maken dienen andere vormen van TMA uitgesloten te worden (diagnose per exclusionem).

Bij verdenking op DITMA dient het verdachte geneesmiddel uiteraard gestaakt te worden, maar door overlap van het klinische beeld met andere vormen van TMA kan het erg moeilijk zijn om het optimale beleid te bepalen.

Indien relatie tussen geneesmiddel en TMA onduidelijk is, kan een poging gedaan worden om geneesmiddel-afhankelijke antilichamen aan te tonen (zeker bij ‘levensreddende’ geneesmiddelen). In de USA zijn er mogelijkheden om dit te testen in Blood Center of Wisconsin:

https://www.versiti.org/medical-professionals/products-services/diagnostic-labs

Bij onvoldoende respons op staken van medicatie moet alternatieve diagnose van aHUS opnieuw overwogen worden.

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen:

• Idiosyncratische, antilichaam gemedieerde vormen die onafhankelijk zijn van dosis van medicijn en meestal acuut ontstaan binnen 21 dagen na start van het geneesmiddel of binnen 24 uur na herhaalde blootstelling aan het desbetreffende geneesmiddel.
• Toxische vormen die dosisafhankelijk zijn en vooral optreden bij hoge cumulatieve dosis of eenmalige blootstelling aan zeer hoge dosis zoals bij chemotherapie.
• Secundaire immuungemedieerde TTP in de context van verlies van self-tolerantie door checkpoint inhibitors.^28-31

Bij onderstaande middelen moet in ieder geval DITMA overwogen worden, maar deze lijst is zeker niet compleet. Voor een uitgebreider overzicht en complete lijst met medicatie wordt verwezen naar:

• systematische review^{11, 32}
• website met overzicht van alle gepubliceerde rapporten van DITMA http://www.ouhsc.edu/platelets/DITMA.htm

Antilichaam gemedieerde DITMA:

• Quinine (kan ook in drankjes zoals tonic verwerkt zijn en bij rechallenge met kleine hoeveelheden DITMA veroorzaken)
• Antibiotica zoals trimethoprim-sulfamethoxazol en penicilline
• Gemcitabine (naast toxisch gemedieerde DITMA)
• Antipsychoticum quetiapine
• Immunomodulatoire middelen zoals anti-T cel monoclonaal OKT3 en anti-TNF monoclonaal adalimumab
• Clopidrogel en ticlopidine (zie aparte paragraaf hieronder)

Toxisch gemedieerde DITMA

• Calcineurineremmers zoals tacrolimus en ciclosporine (risico hoger bij combinatie met chemotherapie en/of totale lichaamsbestraling bij stamceltransplantatie)³³
• mTOR remmers zoals sirolimus en everolimus (al dan niet in combinatie met calcineurineremmers)
• Chemotherapeutica zoals gemcitabine, mitomycine, vincristine en pentostatine
• Angiogenese remmers (anti-VEGF) zoals monoclonaal bevacizumab en de tyrosine kinase remmer sunitinib
• Interferon-alfa en interferon-beta
• Cocaïne en (onterecht) intraveneus toegediend oxymorfine

Clopidrogel en ticlopidine geassocieerde DITMA/TTP

• ADP/P2Y₁₂ receptor blokkers zoals clopidogrel, prasugrel, ticagrelor en het vroeger veel gebruikte ticlopidine kunnen een TMA beeld uitlokken, waarbij relatief vaak (ernstige) ADAMTS13 deficiëntie met ernstige trombocytopenie (<20 x 10⁹/L) kan worden aangetroffen, met name bij blootstelling langer dan 14 dagen en vaker bij ticlopidine (80%) dan bij clopidrogel (22%).³⁴
• In de literatuur is er veel discussie in hoeverre associatie tussen de wereldwijd zeer veel gebruikte ADP/P2Y₁₂receptor blokkers en TTP op coïncidentie of causale relatie berust.
• Aangezien er sprake kan zijn van ernstige antistof gemedieerde ADAMTS13 deficiëntie en plasmawisseling in dergelijke gevallen levensreddend kan zijn, dient bij TMA bij deze middelen met spoed ADAMTS13 activiteit bepaald te worden. Bij deze vorm is er casuïstiek over het positieve effect van plasmawisseling bij ADAMTS13 <10% ( SORT level C).³⁵
• Bij aanwezigheid van TMA dienen deze middelen gestaakt te worden.

TMA  die voorkomt bij maligne hypertensie, antifosfolipiden syndroom, scleroderma, sepsis, CMV, HIV, parvovirus, maligniteit, stamceltransplantatie en zwangerschap (HELLP, pre-ecclampsie), diepe vitamine B12 deficiëntie onderscheidt zich door de anamnese, gegevens bij lichamelijk onderzoek, aanvullend onderzoek en onderliggende ziekte.^{12, 33}

DGKE (diacylglycerol kinase epsilon) mutatie

• Recentelijk is een TMA-beeld bij kinderen jonger dan 1 jaar gerapporteerd dat berust op een DGKE (diacylglycerol kinase epsilon) mutatie.
• Opvallend hierbij is, naast de kenmerken van TMA, het frequent voorkomen van een nefrotisch syndroom.
• Bij dit beeld is in de meeste gevallen geen betrokkenheid van het complement systeem.³⁶

Cobalamine C deficiëntie

• Ook een TMA-beeld op basis van cobalamine C deficiëntie, de meest voorkomende vorm van vitamine B12 deficiëntie, wordt met name gezien bij jonge kinderen. Hierbij wordt een verhoogd serum homocysteïne alsmede een verhoogd methylmalonzuur gevonden.
• Opvallend in deze groep is de beschrijving van ernstige pulmonale hypertensie bij een subcategorie.
• Ook hier is een tijdige diagnose voor behandeling noodzakelijk.³⁷
• De diagnose dient bevestigd te worden door DNA analyse van het cobalamine C coderende MMACHC gen.³⁸

Bij verdenking van TMA is het belangrijk om in afwachting van specifieke testen direct met behandeling in de vorm van plasmawisselingen te starten tenzij er sprake is van:

• Eerder vastgestelde onderliggende ziekte. Dit geldt echter niet voor HIV en mogelijk catastrofaal antifosfolipiden syndroom, waar behandeling met plasmawisseling wel geïndiceerd zijn.
• Gebruik van TMA gerelateerde medicatie (drug-induced TMA, zie 4.4)
• Sterke verdenking STEC-HUS (kinderen met bloederige diarree)
• Zwangerschap met evidente pre-eclampsie/HELPP
• Hypertensieve crise (maligne hypertensie)

Aangezien plasmawisselingen (plasmaferese/plasmafiltratie) levensreddend zijn bij TTP en irreversibel nierfunctieverlies bij aHUS kunnen voorkomen, dient deze behandeling in de meeste gevallen zo spoedig mogelijk gestart te worden (na afname van bloed voor ADAMTS13 activiteit). Het moment van start wordt mede gedicteerd door de ernst van de trombocytopenie en de ernst van het (neurologische) klinisch beeld.

Dit geldt ook voor TMA in de zwangerschap, met name bij ernstige trombopenie, neurologische symptomen of acute nierinsufficiëntie met TMA zonder andere tekenen van HELPP, omdat HELLP en pre-eclampsie qua symptomatologie met TTP of aHUS kunnen overlappen.¹²

In de praktijk wordt TTP in de meeste centra behandeld door de hematoloog en alle andere vormen van TMA die gepaard gaan met nierfunctiestoornissen (aHUS, STEC-HUS) door de nefroloog, waarbij goede samenwerking noodzakelijk is gezien overlap tussen klinische beelden.

De plasmawisselingen kunnen plaatsvinden met centrifugetechniek (plasmaferese met citraat, meestal onder verantwoordelijkheid van de hematoloog) of met filtratietechniek (plasmafiltratie met heparine of citraat, meestal onder verantwoordelijkheid van de (kinder)nefroloog). De gepubliceerde klinische studies met eindpunt mortaliteit zijn vaak onduidelijk of plasmaferese of plasmafiltratie is toegepast. Plasmaferese (met citraat) heeft het voordeel dat er geen heparine nodig is. Indien (acute) behandeling alleen met plasmafiltratie uitgevoerd kan worden, zal dit bij ernstige trombopenie uitgevoerd moeten worden zonder heparine of met citraat antistolling.

Bij plasmawisselingen kunnen zo nodig prednison i.v. en anti-histaminica gegeven worden ter profylaxe van (allergische) reacties op plasma.

Bij sterke verdenking op aHUS kan met name bij kinderen de voorkeur worden gegeven aan direct starten van behandeling met eculizumab. Zie paragraaf 4.6 en hoofdstuk 6.

• De initiële behandeling van verworven TTP berust op 3 peilers:
  • Substitutie van ADAMTS13 en verwijdering van inhiberende antistoffen middels plasmawisselingen;
  • Immuunmodulatie middels prednison;
  • Inhibitie van trombotische micro-angiopathie middels caplacizumab.
• Details van deze behandeling en achtergrond worden besproken in hoofdstuk 5.

Bij STEC-HUS is er geen plaats voor plasmawisseling (plasmaferese/plasmafiltratie; SORT level B).³⁹

Behandeling dient te bestaan uit adequate supportive care, goede vocht- en mineralen huishouding, bloeddrukregulatie, nierfunctievervangende therapie en zo nodig bloedtransfusies. Gezien het risico op exacerbatie dient men zeer terughoudend te zijn met trombocytentransfusies.

De STEC infectie dient in principe níet met antibiotica behandeld te worden aangezien er aanwijzingen zijn dat vroege behandeling van een STEC infectie met sulfa bevattende en beta-lactam antibiotica de kans op ontwikkeling van HUS juist verhogen door inductie van een precursor faag met het shigatoxine gen en vervolgens toename van release van shigatoxine uit dode bacteriën.^{40, 41} Ook het gebruik van fluoroquinolonen is controversieel omdat deze middelen in vitro shigatoxine fagen kunnen induceren en in vivo in dierstudies zowel lagere als hogere kans op ontwikkeling van HUS hebben laten zien. Enkele kleine klinische studies met fluoroquinolonen hebben echter géén of lagere kans op ontwikkeling van HUS laten zien. Subinhibitoire concentraties van gentamycine, meropenem en azitromycine lieten in vitro geen toename van shigatoxine productie zien en azitromycine liet daarbij door remming van RNA-afhankelijke eiwitsynthese de laagste shigatoxine productie zien. Gezien deze gunstige resultaten loopt er momenteel in Frankrijk een RCT met azitromycine behandeling van diarree geassocieerde HUS. Gezien al deze gegevens zou het wellicht verstandig zijn om bij keuze van antibiotica voor andere infecties dan de STEC hiermee rekening te houden.⁴²

Bij STEC-HUS is er geen bewijs voor het gebruik van eculizumab (SORT level B).⁶

Bij verdenking op DITMA dient het verdachte geneesmiddel uiteraard gestaakt te worden en is er in principe geen plaats voor behandeling met plasmawisseling (SORT level B),³⁹ maar door overlap van het klinische beeld met andere vormen van TMA kan het erg moeilijk zijn om het optimale beleid te bepalen door onzekerheid over de diagnose.

Vooral bij antistof gemedieerde vormen van DITMA (zie 3.5) zal het in afwachting van verdere onderzoeken vaak noodzakelijk zijn om patiënt (tijdelijk) met plasmawisselingen te behandelen. Antistoffen zullen geleidelijk verdwijnen als het verantwoordelijke medicijn niet meer gegeven wordt.

Bij een TMA beeld tijdens gebruik van ADP/P2Y₁₂ receptor blokkers zoals clopidogrel dient ADAMTS13 activiteit zo spoedig mogelijk bepaald te worden en bij verlaagde activiteit dient patiënt behandeld te worden zoals bij TTP gebruikelijk is (SORT level C).³⁵

Bij TMA geassocieerd met een onderliggende ziekte of zwangerschap moet over het algemeen de onderliggende oorzaak/aandoening worden behandeld (SORT level B).^{2, 8} Plasmawisseling heeft hierbij geen plaats behoudens bij HIV met beeld van TTP en mogelijk bij het catastrofaal antifosfolipiden syndroom:

• Bij TMA tijdens zwangerschap kan het moeilijk zijn om te differentiëren tussen HELPP, TTP en aHUS en dient bij twijfel aan de diagnose HELPP gestart te worden met plasmawisseling in afwachting van aanvullende diagnostiek (zie ook 4.1; SORT level B).¹²
• Bij het catastrofaal antifosfolipiden syndroom vormt adequate antistolling de hoeksteen van de behandeling en kan plasmawisseling als aanvullende behandeling overwogen worden (SORT level C).¹³
• Bij HIV-geassocieerde TMA met aanwijzingen voor TTP (verlaagde ADAMTS13 activiteit) dient de plasmawisseling gestart te worden in combinatie met anti-HIV therapie (SORT level C).⁴³ Bij HIV-geassocieerde TMA en normale ADAMTS13 activiteit is er geen plaats voor plasmawisseling (zie NFN richtlijn HIV en nierziekten van september 2015).
• Bij TMA na allogene stamceltransplantatie dient ciclosporine als graft versus host preventie zo mogelijk gestaakt of in dosis gereduceerd te worden (SORT level C).^{11, 33}
• Bij TMA na niertransplantatie dient de calcineurineremmer gestaakt te worden⁴⁴ en is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van sirolimus als alternatief, aangezien hierbij ook TMA beschreven is.

Gezien de complexiteit van de behandeling is een landelijke werkgroep aHUS opgericht met in ieder UMC een vertegenwoordigende nefroloog en kindernefroloog (zie bijlage 1). Het verdient aanbeveling om bij iedere patiënt met vermoedelijke aHUS in een zo vroeg mogelijk stadium met één van de leden van deze werkgroep te overleggen.

Bij verdenking op aHUS dient diagnostiek ter uitsluiting van andere oorzaken van HUS/TMA zo spoedig mogelijk te worden ingezet (in ieder geval ADAMTS13 en diagnostiek naar STEC-HUS).

Omdat de uitslagen niet meteen beschikbaar zullen zijn, wordt zo spoedig mogelijk gestart met bij voorkeur dagelijkse plasmaferese/plasmafiltratie (zie 4.1 en figuur 5; SORT level B).⁷

Bij kinderen kan overwogen worden om in overleg met de landelijke werkgroep aHUS (zie bijlage 1) direct te starten met eculizumab.

Indien er na 4 sessies plasmawisseling geen verbetering optreedt (duidelijke stijging van aantal trombocyten en daling van LDH) bij normale ADAMTS13 activiteit (≥10%) en afwezigheid van STEC/EHEC-infectie, dient overlegd te worden met een lid van de landelijke werkgroep aHUS van één van de UMC’s (zie bijlage 1) voor overplaatsing van patiënt voor behandeling met eculizumab (een remmer van het terminale complement complex) conform de richtlijn aHUS (zie figuur 7 en hoofdstuk 6).⁴⁵

Bij behandeling met eculizumab is vaccinatie tegen Neisseria meningococcae bacterie een vereiste (zie hoofdstuk 6.4).

In de eerste 2 weken van behandeling met eculizumab is antibiotische profylaxe tegen meningococcen infectie noodzakelijk.

Tijdens eculizumab behandeling dient te allen tijde onverwijld medische evaluatie plaats te vinden bij koorts, hoofdpijn of andere klachten die kunnen passen bij meningitis.

Bij bekende patiënten met aHUS en afwijkingen in het complement systeem moet bij een aanval afhankelijk van eerdere beloop zo nodig direct eculizumab worden ingezet.

Naast plasmawisselingen en eculizumab moet ook gezorgd worden voor agressieve bloeddrukbehandeling (tot < 130/80 mm Hg) en dient eventueel luxerende medicatie direct gestaakt te worden.

Gezien acute noodsituatie met vaak snel verergerende orgaanschade dient plasmawisseling zo spoedig mogelijk gestart te worden en dient niet gewacht te worden op de uitslag van ADAMTS13 activiteit als bevestiging van de diagnose. Kwaliteitseis voor het als centrum behandelen van TTP is dat te allen tijde (dag, nacht weekend) plasmawisseling kan starten uiterlijk 4-6 uur na (verdenking op) de diagnose TTP (kwaliteitseis I). Daarnaast dient een TTP behandelcentrum te allen tijde opvang en snelle start van behandeling te kunnen regelen voor een TTP patiënt uit de verwijzende ziekenhuizen (kwaliteitseis II). Tevens moet gewaarborgd zijn dat de ADAMTS13 uitslag binnen 48 uur bekend is (kwaliteitseis III).

Niet alle centra in NL beschikken over 24/7 plasmaferese faciliteiten. In geval plasmawisseling niet per direct mogelijk is, dient ingeschat te worden of overbrugging mogelijk is middels toediening van (minimaal 2-3 eenheden) plasma of dat patiënt zo snel mogelijk overgeplaatst wordt naar een TTP behandelcentrum met 24/7 plasmaferese mogelijkheid. Plasmafiltratie kan in deze situatie overwogen worden als alternatief voor een eerste plasmaferese. Indien vervoer niet mogelijk is: overleg met TTP behandelcentrum over alternatieven.

Een systematische review uit 2007 heeft laten zien dat plasmawisseling ten opzichte van plasmainfusie effectiever is.¹⁷

Definities gebaseerd op Cuker et al, Blood 2021,⁴⁶ met als aanpassing de afwezigheid in onderscheid tussen een exacerbatie (‘vroeg recidief’, namelijk <4 weken na laatste plasmaferese en anti-VWF therapie) en recidief (>4 weken na laatste plasmaferese en anti-VWF therapie).

De initiële behandeling van verworven TTP bestaat uit:

1. Substitutie van ADAMTS13 en verwijdering van inhiberende antistoffen middels plasmawisselingen;
2. Immuunmodulatie middels prednison en rituximab;
3. Inhibitie van trombotische micro-angiopathie middels caplacizumab.

Figuur 6 illustreert schematisch het behandelschema van verworven TTP.

Plasmawisseling

In geval van neurologische symptomen, orgaanischemie en bedreigde zwangerschap is plasmawisseling levensreddend en dient dit onmiddellijk gestart te worden (SORT level A). Ook bij twijfel over de diagnose dient patiënt zo snel mogelijk behandeld te worden als TTP met plasmawisseling.

In een systematische review is aangetoond dat plasmawisseling superieur is ten opzichte van plasma-infusie (relatieve risico 0.31, 95% betrouwbaarheidsinterval 0.12–0.79) (SORT level A). ¹⁶

Indien plasmawisseling echter niet (direct) beschikbaar is: infundeer 2-3 EH plasma en plaats patiënt zo snel mogelijk over naar een centrum met plasmaferese mogelijkheid en beschikbaarheid caplacizumab (zie bijlage 4). Plasmafiltratie kan overwogen worden als alternatief voor een eerste plasmaferese indien niet direct beschikbaar.

Plasmavolume:

• Start met dagelijks 1.5 maal het plasmavolume.
• Verlaag na 3 dagen het plasmavolume naar 1.0 maal (SORT level A).⁴⁷
• Bereken het te wisselen plasmavolume, zie voor details formules en monogram bijlage 5:
  • Volwassenen ≥14 jaar: Nadler formule⁴⁸
  • Kinderen ≤14 jaar: Linderkamp monogram⁴⁹

Duur plasmawisseling:

• Uitgangspunt is 7 wisselingen in 9 dagen, met op de eerste 3 dagen dagelijks plasmawisseling.
• Stop met plasmawisseling als er minimaal 2 dagen achtereen sprake is van een hematologische complete respons. NB bij een goede respons kunnen de plasmawisselingen al vanaf dag 5 gestaakt worden.
• Indien na 7 wisselingen geen hematologische complete remissie is bereikt, dient een tweede cyclus van 5 plasmawisselingen in 7 dagen gestart te worden totdat een hematologische complete remissie bereikt is (zie evaluatie week 1) (SORT level A).⁴⁷

Techniek: Plasmawisseling kan gebeuren in de vorm van plasmaferese (centrifugetechniek) of plasmafiltratie (dialysetechniek) aangezien beide technieken even effectief lijken te zijn in het verwijderen van hoog multimeer von Willebrand factor, zoals aangetoond in een kleine Nederlandse studie.⁵⁰ Bij de gepubliceerde klinische studies met eindpunt mortaliteit is vaak onduidelijk of plasmaferese of plasmafiltratie is toegepast. Plasmaferese heeft als voordeel dat er geen heparine nodig is. Indien (acute) behandeling alleen met plasmafiltratie uitgevoerd kan worden, zal dit gezien de meestal ernstige trombopenie uitgevoerd moeten worden zónder heparine (citraat antistolling als vervanger). Bovendien zal dagelijkse plasmawisseling bij voorkeur pas gestopt worden wanneer een alternatieve diagnose (zeer) waarschijnlijk is.

Infusietoegang: Bij voorkeur wordt de centraal veneuze catheter geplaatst vooraf aan de eerste gift caplacizumab óf vindt plasmaferese plaats middels perifere veneuze toegang. Het eerste kan echter in de praktijk leiden tot vertraging in toediening van een eerste dosis caplacizumab. Derhalve kan het zijn dat, zeker bij een fulminante trombo-ischemische presentatie van TTP, het (theoretisch) bloedingsrisico van CVC plaatsing na reeds een gift caplacizumab geaccepteerd moet worden.

Caplacizumab

Caplacizumab is een gehumaniseerd nanobody dat bindt aan het A1-domein van het von Willebrand factor (VWF) eiwit. Door deze binding wordt de interactie van VWF met het glycoproteine Ib-IX-V op de trombocyt voorkomen waardoor het micro-angiopathische proces een halt wordt toegeroepen. Op deze manier dient het middel ter overbrugging tot intreden van immunologisch effect van prednison en eventueel andere immunosuppressieve middelen (SORT level B). Belangrijkste bijwerking inherent aan dit mechanisme is het optreden van bloedingen. Het middel is derhalve (relatief) gecontra-indiceerd bij een TTP gepaard gaande met levensbedreigende bloedingen (WHO graad 3-4).

Behandeling met caplacizumab tot maximaal 58 dagen na laatste plasmaferese is veilig en effectief gebleken in de eerste lijnsbehandeling van TTP.^51-56 De voor plasmaferese benodigde hoeveelheid plasma neemt met meer dan 30% af, responsen treden sneller op met reductie van exacerbaties en de ziekenhuis- en opnameduur wordt verkort. Wel is de kans op een recidief TTP in de periode na staken van het middel groter indien geen immunologische complete respons (=ADAMTS13 activiteit ≥10%) is bereikt. De werkgroep is van mening dat calpacizumab als initiële behandeling aan de standaardbehandeling van plasmawisseling en corticosteroïden bij alle patiënten dient te worden toegevoegd.

Indicatie: sterke verdenking op of reeds bewezen TTP (ADAMTS13 activiteit <10%). Bij gerede twijfel over de diagnose TTP én afwezigheid van orgaanischemie wordt behandeling met prednison en plasmaferese opgestart in afwachting van de ADAMTS13 activiteit. Indien ADAMTS13 activiteit <10% blijkt wordt alsnog caplacizumab aan de behandeling toevoegen.

Behoudens enkele case reports zijn er geen gegevens over veiligheid van caplacizumab tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding.^{57, 58}

Dosis:

• Dag 1:
  • 10 mg IV eenmalig toedienen 0-6 uur voorafgaand aan plasmawisseling
  • 10 mg SC eenmalig toedienen direct aansluitend aan plasmawisseling
• Vanaf dag 2 na laatste plasmawisseling:
  • 10 mg SC dagelijks toedienen direct aansluitend aan plasmawisseling

Duur: deze is afhankelijk van het moment van bereiken van een immunologische remissie (=ADAMTS13 activiteit ≥10%). Zodra bereikt, wordt caplacizumab gestaakt.⁵⁹ De behandelduur wordt uiterlijk 58 dagen gecontinueerd, ook indien nog geen immunologische remissie is bereikt. Indien echter op dag 58 ook nog geen hematologische respons is bereikt, overweeg continueren en intensiveer waar mogelijk immunosuppressieve behandeling. Overleg in deze situatie altijd met de TTP werkgroep over vervolg van behandeling (bij voorkeur middels privacy-veilige TTP siilo app). Alle TTP behandelcentra zijn via een afgevaardigde vertegenwoordigd in de landelijke TTP werkgroep en hebben toegang tot deze app (kwaliteitseis VI; zie voor centra bijlage 4).

Toetsing gebruik: Behandeling met caplacizumab dient altijd overlegd te worden met en getoetst te worden door de TTP werkgroep (middels privacy-veilige TTP siilo app). Indien overleg vóóraf aan start niet mogelijk is (nacht, weekend, zeer spoedeisende situatie) dient dit uiterlijk de eerstvolgende werkdag plaats te vinden (kwaliteitseis V).

Caplacizumab bij kinderen <18 jaar

Er zijn beperkte data over de behandeling met caplacizumab bij kinderen met verworven TTP; de inclusieleeftijd in de gepubliceerde fase 2 en fase 3 trials was vanaf 18 jaar.^{51, 53} Het gebruik van caplacizumab bij kinderen met TTP is beschreven in meerdere case reports .^{55, 60-63} De behandeling met caplacizumab bij verworven TTP bij kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht boven de 40 kg is gebaseerd op een farmacokinetisch-farmacodynamisch populatiemodel en goedgekeurd door de EMA. Behandeling met caplacizumab dient altijd getoetst te worden door de TTP werkgroep (middels privacy-veilige TTP siilo app).

Er zijn nog minder data omtrent gebruik van caplacizumab in de behandeling van verworven TTP bij kinderen <12 jaar en met een lichaamsgewicht <40 kg. Volgens een vervolgstudie op bovengenoemd simulatiemodel induceert een dosis van 5 mg bij kinderen >2 jaar en <40 kg een caplacizumab exposure en suppressie van vWF:Ag levels vergelijkbaar met levels in volwassenen.⁶⁴ Het is wenselijk om contact op te nemen met de TTP werkgroep hoe caplacizumab voor deze leeftijdsgroep kan worden ingezet bij de behandeling.

Prednison

Startdosis is prednison 1 mg/kg. In geval van immunologische remissie (ADAMTS13 activiteit >10%) dosis afbouwen in 2-3 weken. Indien na 4 weken nog geen iCR is bereikt, ook dan prednison afbouwen tot 0 mg en start alternatieve medicatie na 4 giften rituximab (zie 5.4).

Indien gestart is met methylprednisolon 1 gram 1dd gedurende 3 dagen, hierna vervolgen met oraal prednison 1 mg/kg met duur en afbouwschema zoals hierboven.

In geval van gerede twijfel aan de diagnose TTP en belangrijke contra-indicaties (infecties) kan start van corticosteroïden worden uitgesteld totdat de diagnose TTP zeer waarschijnlijk is (bevestiging van ADAMTS13 activiteit <10%).^{9, 17}

Rituximab

De plaats van rituximab schuift in deze richtlijnversie op naar de eerstelijns behandeling, gericht op het bespoedigen van een immunologische remissie. Op moment van publicatie van deze richtlijn is aanvraag voor vergoeding ingediend, maar nog niet geborgd. Tot dan kan er voor gekozen worden om rituximab als tweedelijns behandeling, conform voorgaande richtlijn versie, te gebruiken. Voor details, zie bijlage 6.

Start na confirmatie van diagnose TTP (ADAMTS13 activiteit <10%) rituximab 375 mg/m2, totaal 4 giften 2x/week (dag 1,4,8,11).

Rituximab doseringen die vallen in de periode waarin ook plasmaferese plaatsvindt dienen direct aansluitend aan de plasmawisseling toegediend te worden om de klaring te beperken. Alhoewel het doseringsinterval van rituximab geen effect heeft op de snelheid van bereiken en diepte van B-cel depletie en de klinische meerwaarde onbekend is, wordt met een 2x/week schema in vergelijking met wekelijkse toedieningen sneller adequate dalspiegels van rituximab bereikt met theoretisch geredeneerd dan ook een versneld bereiken van immunologische respons.⁶⁵ Het is niet erg aannemelijk dat de beperkte klaring van rituximab middels plasmaferese een negatief effect heeft op bereiken van immunologische respons, o.a. gezien lagere doseringen rituximab ook effectief lijken in TTP en perifere B-cel depletie wel adequaat optreedt met rituximab tijdens plasmawisseling.^{65, 66}

Overige maatregelen:

Met de introductie van caplacizumab is er geen indicatie voor aspirine of andere trombocyten aggregatieremmers bij cardiale ischemie/CVA.

Foliumzuur 1dd 5 mg tot het bereiken van een complete remissie.

Protonpompremmer tijdens de volledige behandeling met prednison, inclusief afbouwen.

Erytrocytentransfusie bij symptomatische anemie (Zie CBO Bloedtransfusie richtlijn 2020).

Trombocytenconcentraat alleen bij levensbedreigende bloedingen (WHO graad 3-4) en niet preventief bij ingrepen of bloedingen WHO graad 1-2. Gezien de pathofysiologie van TTP is terughoudendheid met trombocytentransfusie gewenst. De negatieve invloed van trombocytentransfusie bij TTP is echter onzeker (SORT level C).⁴⁷

Er is geen plaats voor plasma-infusie als onderhoud/tapering (SORT level B).⁸

Vanaf dag 7 wordt zowel de hematologische als immunologische respons beoordeeld.

Indien hematologische complete respons wordt plasmawisseling gestaakt. 72 uur na de laatste plasmawisseling wordt ADAMTS13 activiteit bepaald (NB dit interval dient ter voorkoming van een foutief-normaal resultaat voor ADAMTS13 activiteit als gevolg van ADAMTS13 substitutie terwijl nog wel actieve TMA). Indien sprake is van een immunologische complete respons (ADAMTS13 activiteit ≥10%) wordt caplacizumab gestaakt en gestart met afbouw prednison tot 0 mg in 2-3 weken. Indien geen sprake is van een immunologische complete respons worden caplacizumab en prednison gecontinueerd (SORT level B). ADAMTS13 activiteit wordt 2x/week bepaald tot een immunologische complete respons bereikt is, waarbij gehandeld wordt zoals hierboven beschreven.

In geval van geen respons of progressieve ziekte kan overwogen worden om de plasmawisselingen te intensiveren (2dd à 1.0 plasmavolume).

Men dient zich te realiseren dat het bereiken van een hematologische respons onder het gebruik van caplacizumab  geen betekenis meer heeft ten aanzien van immunologische ziektecontrole. Het bereiken van een immunologische respons, welke beoordeeld wordt aan de hand van de ADAMTS13 activiteit, is de cruciale doelstelling van de behandeling geworden. 

Bovenstaande is schematisch weergegeven in figuur 6 en per type respons samengevat in onderstaande tabel.

Evaluatie en vervolgbeleid nadien:

Wanneer na 4 weken prednison 1 mg/kg nog geen complete immunologische respons is bereikt, wordt op basis van steroïd-refractairiteit prednison afgebouwd tot 0 mg (SORT level C).

Indien op dag 30 na de plasmaferese (en 4 giften rituximab) nog geen immunologische remissie is bereikt, dient 3^elijnsbehandeling met immunosuppressiva sterk overwogen te worden. Overweeg hiervoor:

• Cyclofosfamide pulse (600mg/m2 IV) gift 1+2 à 1 week, gift 3-6 maandelijks (SORT level C)⁶⁹
• Ciclosporine A 4-6 mg/kg/dag po in 2 dosis (SORT level C)^70-72
• Vincristine IV 2 mg op dag 1 en 1 mg op dag 4 en 7 (SORT level C)^73-76
• Alternatief: splenectomie (SORT level C).^{69, 77} NB indien recent rituximab is gegeven, noodzakelijke vaccinaties uitstellen tot 6 maanden na splenectomie met controle van antistof respons.

Overleg in deze situatie laagdrempelig met de TTP werkgroep over timing en keuze van behandeling (middels privacy-veilige TTP siilo app).

Milde klinische presentatie zonder neurologische/cardiale symptomen met trombocyten >80 x 10⁹/L

• Prednison 1 mg/kg gedurende 2 weken en maximaal 3 weken. Daarna in 2-3 weken afbouwen.
• Dagelijks infusie van 2-3 EH plasma.
• Overweeg (herhaling van) rituximab (375 mg/m², 1x/week gedurende 4 weken, SORT level C). Indien er nog een diepe B-cel lymfopenie bestaat, lijkt de rationale voor herhaling van rituximab beperkt, alhoewel gerichte data hierover ontbreekt.
• Bij uitblijven verbetering binnen 72 uur: plasmawisseling.
• Bepaal ADAMTS13 activiteit 2x/week. Bij geen herstel ≥10%: start additionele immunosuppressieve therapie. Keuze afhankelijk van eerdere behandelingen en respons, voor opties zie onder initiële behandeling.

Bij trombocyten <80 x 10⁹/L

• Herstart primaire behandeling
  • Indien recidief ≥1 maand na laatste dosis caplacizumab: herstart primaire behandeling middels prednison, plasmawisseling en caplacizumab (zie paragraaf 5.3).
• Indien recidief ≤1 maand na laatste dosis caplacizumab: herstart prednison en plasmaferese, intensiveer immunosuppressieve therapie, vervolg ADAMTS13 activiteit 2x/week, en overleg laagdrempelig met de TTP werkgroep (middels privacy-veilige TTP siilo app). Keuze immunosuppressieve therapie afhankelijk van eerdere behandelingen en respons (voor opties zie paragraaf 5.3). Overweeg (herhaling van) rituximab (375 mg/m², 1x/week gedurende 4 weken, SORT level C). Indien er nog een diepe B-cel lymfopenie bestaat, lijkt de rationale voor herhaling van rituximab beperkt, alhoewel gerichte data hierover ontbreken.

Bij ≥2 recidieven

• Overweeg splenectomie (SORT level C) of (additionele) immunosuppressieve behandeling bij patiënt in remissie. Keuze afhankelijk van eerdere behandelingen en respons, voor opties zie onder initiële behandeling. NB indien recent rituximab is gegeven, noodzakelijke vaccinaties uitstellen tot 6 maanden na splenectomie met controle van antistof respons.

Persisterende aanwezigheid van ADAMTS13 antistoffen in remissie en/of persisteren/recidiveren ADAMTS13 activiteit <10% is een risicofactor voor een klinisch recidief TTP (RR 6.0 voor recidief binnen 1 jaar).^{8, 19, 21}

Voor progressieve ziekte/recidief ziekte zijn er een aantal behandelmogelijkheden:

1. Continueren, intensiveren, herstarten plasmawisseling*
2. Rituximab (indien nog niet toegediend)*
3. NB indien recent rituximab is gegeven, noodzakelijke vaccinaties uitstellen tot 6 maanden na splenectomie met controle van antistof respons.*
4. Alternatieve immunosuppressieve behandeling: cyclofosfamide, ciclosporine of vincristine.*
5. Indien bedreigde vitale functies: naast immuunmodulerende behandeling toevoegen caplacizumab.

*Alle studies met deze middelen laten een effect op de hematologisch respons zien. Er zijn geen data beschikbaar over de immunologische respons (=ADAMTS13 activiteit).

Plasmawisseling

Continueren/ herstarten van plasmawisseling is van deze mogelijkheden het belangrijkst. Indien de TTP progressief is onder plasmawisseling dan is verdere intensivering van wisselingen (2dd/ophogen volume) aangewezen (SORT level B).⁸

Splenectomie

Voor splenectomie zijn 2 studies verschenen met gunstige uitkomst bij progressieve/refractaire TTP ondanks plasmawisseling en om recidieven te voorkomen.^{69, 77}

In de studie van Kappers-Klunne uit 2005 met 9 patiënten met refractaire ziekte werd in 5 patiënten een snel klinisch herstel gezien. Één patiënt overleed aan progressieve ziekte.⁷⁷

De Franse studie uit 2012 met 13 patiënten met progressieve ziekte laat een gunstige respons in 12 patiënten zien en 1 overleden patiënt een dag na splenectomie.⁶⁹

Gezien de snelle respons is er bij acuut bedreigde, refractaire ziekte een plaats voor splenectomie.

NB indien recent rituximab is gegeven, noodzakelijke vaccinaties uitstellen tot 6 maanden na splenectomie met controle van antistof respons.

Cyclofosfamide of ciclosporine

Cyclofosfamide pulse therapie is als salvage therapie beschreven met gunstig resultaat in 5 patiënten (SORT level C).⁶⁹

Ciclosporine toegevoegd aan plasmawisseling met een behandelduur van 6 maanden leek in 2 klinische prospectieve studies bijdragend aan respons. Vooralsnog wordt dit alleen ingezet bij ontbreken van respons / progressieve ziekte (SORT level B).^70-72

Vincristine

Vincristine IV 2 mg dag 1 en 1 mg dag 4+7. Een positieve en snelle respons is gezien in meerdere case series.^73-76Vincristine toedienen ná de plasmaferese.

Caplazicumab

Zie paragraaf 5.3.

Gezien ADAMTS13 activiteit prognostisch is voor het optreden van een recidief wordt deze herhaald uiterlijk 6 weken na de laatste dosis caplacizumab, nadien na 3, 6 en 9 maanden gedurende het eerste jaar na het event en (minimaal) 2x per jaar in het tweede jaar. Bij uitblijven van een (immunologisch) recidief volstaat daarna jaarlijkse monitoring, waarbij op individuele basis de controlefrequentie geïntensiveerd kan, bijvoorbeeld vanwege dynamiek van ADAMTS13 activiteit, beginnend herstel van B-cel constitutie na rituximab of voorkeur van patient.

Patiënten met een verlaagde ADAMTS13 activiteit (<10%) na bereiken van een hematologische complete respons hebben een 74% risico op recidief binnen 7 jaar. Pre-emptieve behandeling met rituximab is zeer efficiënt in het voorkomen van een recidief (risicoreductie 74%, number needed to treat 1.6) (SORT level B). Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen.

• Bij een persisterend verlaagde ADAMTS13 activiteit (<10%) én geen rituximab in de initiële behandeling is het advies om rituximab te starten (375 mg/m2, 4 giften, wekelijks).⁷⁸ Deze behandeling kan zo nodig herhaald worden indien na initiële respons de ADAMTS13 activiteit opnieuw daalt tot <10%.⁷⁹ Overweeg ook pre-emptieve behandeling met rituximab of eventueel corticosteroïden in geval ADAMTS13 activiteit nog >10% maar in sterk dalende trend (SORT level C). Indien rituximab in de initiële behandeling gegeven is, zal een inschatting gemaakt moeten worden over de zinvolheid van herhaling (o.b.v. termijn na initiële toediening, herstel perifere B-cellen). Alhoewel gegevens ontbreken, is de werkgroep van mening dat in geval herhaling van rituximab niet zinvol lijkt, alternatieve immunosuppressieve behandeling overwogen moet worden (SORT level C). Overweeg hiervoor:
  • Splenectomie (SORT level C)
  • Alternatief:
    • Cyclofosfamide pulse (600mg/m2) gift 1+2 a 1 week, gift 3-6 maandelijks (SORT level C)⁶⁹
    • Ciclosporine A 4-6 mg/kg/dag in 2 dosis (SORT level C)^70-72
    • Vincristine IV 2 mg dag 1 en 1 mg dag 4 en 7 (SORT level C)^{60, 74-76}

De TTP patiëntenvereniging geeft aan dat veel patiënten een lange nacontrole willen hebben (kwaliteitseis IV) en ook gebaat zijn bij aandacht voor conditioneel fysiek herstel, bijvoorbeeld via een fysiotherapeutisch programma. Patiënten met een doorgemaakte TTP hebben significant vaker klachten van chronische vermoeidheid, depressie, verminderd concentratie vermogen, ervaren een verlaagde vitaliteit en hebben een verhoogde mortaliteit. Mede gezien de noodzaak tot levenslange controles kan TTP inmiddels beschouwd worden als chronische aandoening. Ook komen hypertensie en andere auto-immuunziekten frequenter voor.^{78, 80}

Bij vrouwen moet na een TTP aanval gezorgd worden voor adequate anticonceptie om ongeplande zwangerschap en bijbehorend risico op recidief TTP te voorkomen.

Vrouwen moeten na een TTP aanval bij voorkeur geen orale anticonceptie gebruiken, waarbij oestrogenen waarschijnlijk het grootste risico vormen (SORT level C).⁸

Er zijn geen goede gegevens beschikbaar over de veiligheid van anticonceptie met uitsluitend progestagenen, maar deze vormen van anticonceptie zijn effectief en vermoedelijk veilig (SORT level C). Er kan hierbij gekozen worden voor:

• IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
• 3-maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
• implantaten met progestageen (zoals Implanon)
• orale progestagenen (zoals orgametril, norethisteron)

Gezien de relatieve zeldzaamheid van de aandoening en de grote kans op complicaties verdient het de voorkeur dergelijke zwangerschappen te laten begeleiden in gespecialiseerde centra, waarbij patiënten al verwezen dienen te worden in de preconceptionele fase voor een preconceptioneel onderzoek en advies.

Patiënten moeten op de hoogte gebracht worden van de te verwachten complicaties bij moeder en kind, zoals recidief TTP, pre-eclampsie en foetale dood. M.n. een recidief in het 2^e trimester geeft een sterk verhoogd risico op foetale dood t.g.v. een op dat moment nog onvoldoende ontwikkelde placentaire capaciteit. In een USA registratie van 16 zwangerschappen in 10 vrouwen verliepen 10 zwangerschappen (63%) zonder complicaties en leidden 13 (81%) zwangerschappen tot de geboorte van een gezond kind. Recidief TTP trad in 2 zwangerschappen (12.5%) laat in de zwangerschap op en 5 (31%) zwangerschappen werden gecompliceerd door pre-eclampsie.^{12, 81, 82}

Sterk verlaagde ADAMTS13 activiteit (<10%) geeft een grotere kans op een recidief TTP gedurende de zwangerschap met secundaire maternale en foetale complicaties.⁸³ De beperkte case series suggereren dat een normaal ADAMTS13 gehalte sterk voorspellend is voor een veilige ongecompliceerde zwangerschap. In geval van een ADAMTS13 activiteit <10% dient pre-emptief rituximab overwogen te worden; vanwege placentaire passage is het advies om conceptie uit te stellen tot minimaal zes maanden na de laatste gift (zie ook 5.8).^{12, 84} Indien ADAMTS13 activiteit <10% of sterk dalende activiteit tijdens de zwangerschap optreedt zonder tekenen van klinisch recidief kan als rituximab-sparende behandeling start van prednison met eventueel ook plasma-infusie overwogen worden (SORT level C).

In onderstaande tabel staan de adviezen met betrekking tot frequentie en bepalingen weergegeven.

^* Trombocyten <100 x 10⁹/L, Hb daling >0.5 mmol/L, LDH stijging >20%, fragmentocyten in de differentiatie.

Beleid rond de partus en neonatale controle:

Er ontbreekt casuïstiek omtrent eventuele risico’s voor het pasgeboren kind. Echter, gezien IgG antistoffen de placenta kunnen passeren, is bij nog circulerende antistoffen in voldoende titers op theoretische gronden een risico op TTP activiteit bij het pasgeboren kind niet uit te sluiten. Op basis hiervan komt de werkgroep tot onderstaande adviezen:

• Indien immunologische remissie moeder (ADAMTS13 activiteit >10%): geen noodzaak laboratorium monitoring bij het pasgeboren kind.
• Indien geen immunologische remissie moeder (ADAMTS13 activiteit <10%) of hematologisch recidief TTP: theoretisch risico voor het kind. Adviezen:
  • (zo mogelijk) schedelelektroden en microbloedonderzoek bij het kind vermijden; indien kunstverlossing voorkeur voor forceps boven vacuümextractie.
  • postpartum eenmalige laboratorium controle bij kind. Indien trombopenie: ook eenmalig ADAMTS13 activiteit.

Lage tot afwezige ADAMTS13 activiteit zonder aanwezigheid van auto-antistoffen tegen ADAMTS13 wijst op de congenitale vorm van TTP, veroorzaakt door een homozygote of compound heterozygote ADAMTS13 genmutaties.²¹ Behandeling is gericht op suppletie van functioneel ADAMTS13:

• In de acute episode: plasmainfusie 10-15 ml/kg. Bij volume intolerantie of neonatale hyperbilirubinemie kan ADAMTS13 suppletie middels plasmawisseling bereikt worden.
• In remissie: iedere 2-3 weken plasma-infusie (10-15 ml/kg plasma) om ontbrekende ADAMTS13 aan te vullen.⁸⁵
• Het doel is streven naar normalisatie van trombocyten (SORT level C).
• Tijdens een zwangerschap wordt geadviseerd om vanaf 20 weken de plasmainfusies te intensiveren naar wekelijks. Tevens dient gestart te worden met ascal en ook met profylactische dosering laag-moleculair gewichtsheparine in geval van obstetrische complicaties. De bevalling dient bij een termijn van 36-37 weken opgewekt te worden. Plasmainfusies dienen wekelijks tot 6 weken postpartum gecontinueerd te worden.^{12, 86}

NB Op moment van publicatie van deze richtlijn is op basis van een fase 3 studie recombinant ADAMTS13 (Adzynma)⁸⁷door de EMA goedgekeurd, maar is in NL de vergoeding nog niet geborgd. Overleg zo nodig bij een casus met de TTP werkgroep.

Behandeling van (verdenking op) aHUS met plasmawisseling/eculizumab dient plaats te vinden volgens (consensus) advies van de landelijke werkgroep aHUS (zie figuur 7).

Dit algoritme is volgens de landelijke werkgroep aHUS gebaseerd op resultaten van de prospectieve studies en expertopinie van de werkgroep leden. De volgende uitgangspunten zijn gehanteerd:

1. Spontane remissies en plasmawisseling-geïnduceerde remissies komen voor bij aHUS.
2. Eculizumab is bewezen effectief bij patiënten met therapie resistente aHUS.
3. De effectiviteit van eculizumab bij patiënten met therapie-resistente aHUS is aangetoond in studies waarbij eculizumab werd toegediend bij ineffectiviteit van 4 plasmawisseling behandelingen.
4. Eculizumab kan succesvol worden gebruikt bij patiënten met een plasma-afhankelijke aHUS.
5. Er is geen bewijs voor de noodzaak van levenslange behandeling met eculizumab.
6. Er is geen bewijs voor de noodzaak van profylactische therapie bij patiënten met aHUS die een niertransplantatie ondergaan.
7. Plasmawisseling als behandeling is onvoldoende effectief bij recidief aHUS na niertransplantatie (SORT level B).⁸⁸
8. Levende donor nierdonatie heeft de voorkeur bij patiënten met aHUS.

• Start plasmawisseling (1.5x plasmavolume) zo spoedig mogelijk (zie figuur 7, SORT level B).⁷
• Indien geen effect na 4 opeenvolgende dagen plasmawisseling (1.5x plasmavolume) bij normale ADAMTS13 activiteit en afwezigheid STEC infectie: overleg met de landelijke aHUS werkgroep (zie bijlage 1) in het kader van indicatie, voorwaarden en mogelijkheden van switch naar eculizumab volgens EMA SORT level A (zie 6.4 & 6.5 EMA vaccinatie / antibiotica schema en eculizumab dosis schema).⁵⁰
• Indien goed effect van plasmawisseling en bereiken van remissie: plasmawisseling afbouwen tot stop.
• Indien plasma afhankelijk (geen titratie/afbouw mogelijk): switch naar eculizumab volgens EMA schema en voorwaarden (zie 6.4 & 6.5).
• Een behandeling met eculizumab wordt gedurende 3 maanden gecontinueerd.
• Bij een eerste episode aHUS bij kinderen kan in voorkomende gevallen in overleg met de landelijke werkgroep aHUS de voorkeur worden gegeven aan eculizumab boven plasmawisseling als primaire behandeling.
• Naast plasmawisselingen en eculizumab moet ook gezorgd worden voor agressieve bloeddrukbehandeling (tot waardes <130/80 mm Hg) en dient eventueel luxerende medicatie direct gestaakt te worden (SORT level B/C).

Er is sprake van goede respons van aHUS 3 maanden na start eculizumab bij:

• normalisatie van hematologische parameters
• normalisatie of stabilisatie nierfunctie
• afwezigheid of stabilisering proteïnurie
• genormaliseerde bloeddruk al dan niet met behulp van anti-hypertensiva.

Bij goede respons op eculizumab 3 maanden na start:

• bij volwassenen: stop eculizumab in overleg met landelijke werkgroep aHUS
• bij kinderen >6 jaar: staken eculizumab na overleg met de landelijke werkgroep
• bij kinderen <6 jaar: verminderen van de dosering eculizumab en continueren van de behandeling op geleide van de serumspiegels van eculizumab of de CH50 activiteit, in overleg met de werkgroep.
• Zorgvuldig klinisch monitoren om aHUS recidieven in een vroege fase op te sporen na staken eculizumab.

Vaccinatie

LET OP: voorafgaande aan start eculizumab of tenminste zo snel mogelijk indien eculizumab therapie geïndiceerd is:

• Vaccinatie tegen meningococcen (bij voorkeur geconjugeerde vaccins): Quadrivalent conjugaat vaccin (anti-A,C,Y,W) (Menactra >9 maanden oud (USA), Menveo (>2 maanden) of Nimenrix (>1 jaar) EN anti-B vaccin Bexsero (>2 maanden).
• De opbrengst van antistoffen tegen meningococcen is onzeker bij patiënten met complementdeficiëntie, complementblokkade en wanneer patiënt immunosuppressieve therapie heeft.
• Patiënten met eindstadium nierfalen ten gevolge van aHUS moeten gevaccineerd worden tegen meningococcen voorafgaand aan plaatsing op wachtlijst voor niertransplantatie. Overweeg tevens vaccineren van gezinsleden.
• Vaccinatie tegen Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenza is geïndiceerd bij kinderen en wordt geadviseerd bij volwassenen (op kinderleeftijd in verplichte RIVM schema).

Antibiotica profylaxe

• Vaak feneticilline (Broxil), dosering afhankelijk van gewicht; alternatief ciprofloxacin (Ciproxin).
• Bij patiënten die starten met eculizumab verplicht tot en met twee weken na vaccinatie.
• Verplicht bij kinderen gedurende de gehele behandeling met eculizumab (tevens zo in Frankrijk en Groot-Brittannië).
• Bij kinderen dienen antibiotica nog 60 dagen na stoppen eculizumab behandeling doorgegeven te worden.
• Bij oudere kinderen kan in overleg met de behandeld arts besloten worden om laagdrempelig antibiotica te gebruiken indien aanwezigheid van klachten passend bij een bacteriële infectie.

Veiligheidsinformatie aan patiënt met betrekking tot eculizumab behandeling

• Patiënten die behandeld worden met eculizumab dienen goed geïnformeerd te worden over de symptomen van een meningococcen infectie en de noodzaak tot zeer snelle behandeling in deze. Men kan overwegen de patiënt reeds een antibiotica kuur in eigen beheer te geven.
• Er dient advies gegeven te worden bij reizen naar het buitenland (informatiebrief ziektebeeld en symptomen waarbij contact met arts gezocht dient te worden: hoofdpijn met misselijkheid of braken, hoofdpijn met een stijve nek of rug, koorts >39 graden, huiduitslag, verwardheid, hevige spierpijn in combinatie met griepachtige symptomen, gevoeligheid voor licht).

Eculizumab wordt altijd intraveneus toegediend.

Behandeling bij een recidief aHUS is afhankelijk van de respons op therapie bij eerste presentatie:

• Bij genetisch bewezen MCP mutatie zou op theoretische gronden plasmawisseling niet zinvol zijn. Als een recidief echter niet snel spontane remissie laat zien, dient plasmawisseling overwogen te worden omdat er vaak meerdere complementafwijkingen (zie 3.4: genetisch complement profiel, zogenaamd complementtype met een verhoogde vatbaarheid voor aHUS) of antistoffen aanwezig kunnen zijn, die met de huidige genetische technieken (nog) niet aangetoond kunnen worden.
• Destijds in spontane remissie of in remissie met behulp van plasmatherapie:
  • Recidief in eerste instantie wederom behandelen met plasmatherapie volgens protocol (SORT level B).
  • Indien geen effect na 4 opeenvolgende dagen plasmawisseling: switch naar eculizumab volgens EMA schema (SORT level B).
  • Indien plasmawisseling afhankelijk (geen titratie /afbouw mogelijk): switch naar eculizumab volgens EMA schema (SORT level B).
• Destijds in remissie met eculizumab:
  • Recidief direct behandelen met eculizumab volgens EMA schema (SORT level B).

Bij de behandeling van deze vorm van aHUS dient volgens de landelijke werkgroep aHUS aan onderstaande uitgangspunten voldaan te worden:

1. Check of er geen andere genetische oorzaken van complement dysregulatie tevens aanwezig zijn.
2. Behandelschema aHUS op basis van antistoffen tegen factor H berust op internationale literatuur (consensus) (SORT level B).⁴
3. Eculizumab is effectief in behandeling van aHUS op basis van antistoffen tegen factor H, maar zal niet de productie van antistoffen beïnvloeden. Er wordt zelden een spontane vermindering van antistofproductie waargenomen.
4. Tijdige adequate plasmaferese gecombineerd met immunosuppressiva (prednison, cyclofosfamide of rituximab) reduceert de titers van anti-factor H (CFH) en brengt aHUS in remissie.
5. Stop plasmaferese en eculizumab indien antistoftiter tegen factor H onder cut-off waarde voor desbetreffende laboratorium valt (in Nijmegen <1000 arbitrary units (AU)/ml).
6. Onderhoudstherapie met corticosteroïden en MMF of azathioprine op geleide van antistoftiters.
7. Overweeg stoppen onderhoudsbehandeling na 1 jaar indien patiënt in remissie en indien anti-CFH titer onder cutoff waarde voor desbetreffende laboratorium valt en serum C3 normaal.

Figuur 8. Behandeling aHUS veroorzaakt door antistoffen tegen factor H

1. Bevestig de diagnose aHUS (kliniek, afwezigheid STEC, geen ADAMTS13 deficiëntie; geen andere oorzaken HUS: zie diagnostieklijst aHUS).
2. Bij verdenking aHUS: verricht genetische screening van de bekende complement/coagulatie genen geassocieerd met aHUS en controleer op aanwezigheid antistoffen tegen factor H.
3. Indien mogelijk voorkeur voor levende donor.
4. Indien verwante donor, denk aan genetische analyse donor (zie 6.9 donorselectie).
5. Transplantatie volgens aHUS-transplantatie-protocol.

1. Er is een duidelijke voorkeur voor een nier van een levende donor (related/non-related) gezien geringere ischemie/reperfusieschade en daardoor lagere kans op recidief aHUS.
2. In geval van een verwante levende donor gelden de volgende adviezen:
   1. Pathogene mutatie gevonden in ontvanger en niet bij verwante donor -> laag risico aHUS bij de verwante donor -> verwante donor wordt geaccepteerd.
   2. Verwante donor heeft dezelfde pathogene mutatie als ontvanger = hoog risico aHUS bij donor = geen levende donatie.
   3. Er wordt een mutatie/variatie gevonden bij de ontvanger, waarvan de pathogeniciteit niet duidelijk is. Deze mutatie/variatie wordt ook gevonden bij de donor -> matig verhoogd risico = geen levende donatie. *
   4. Geen mutatie gevonden bij ontvanger of verwante donor = matig verhoogd risico = geen levende donatie.* ^$

*NB 1: bij de risico-inschatting spelen vele factoren een rol (voorgeschiedenis, eerdere ingrepen, zwangerschappen etc). Voorgesteld wordt om patiënten met een intermediair (matig verhoogd) risico te bespreken om te komen tot consensus over het beleid.

^$ NB2:  indien er geen pathogene mutaties worden gevonden is het essentieel dat de diagnose aHUS bij de ontvanger terecht is gesteld. Immers, het stellen van de diagnose aHUS zal leiden tot het niet accepteren van een verwante donor.

3. Donor van wachtlijst: transplantatie kan overwogen worden indien ontvanger genetisch optimaal geanalyseerd is en geïnformeerd over eculizumab – niertransplantatie protocol. In principe geen nieren accepteren van non-heart beating donoren of marginale donoren. Totale ischemietijd donornier dient zo kort mogelijk te zijn en transplantatie moet binnen 24 uur haalbaar zijn. Bij voorkeur wordt geen transplantatie gedaan indien de ontvanger donor-specifieke antistoffen (DSA) klasse I/II antistoffen heeft (Luminex).

NB: Er worden geen adviezen gegeven voor patiënten die eerder transplantatie hebben ondergaan (met recidief aHUS) of voor patiënten met een ernstige de novo TMA na transplantatie. Dit zijn uitzonderlijke situaties, die zullen worden besproken in de landelijke aHUS werkgroep.

Bij vrouwen moet na HUS episode gezorgd worden voor adequate anticonceptie om ongeplande zwangerschap en bijbehorend risico op recidief HUS te voorkomen.

Vrouwen moeten na een aHUS episode bij voorkeur geen orale anticonceptie gebruiken, waarbij oestrogenen waarschijnlijk het grootste risico vormen (SORT level C).⁸

Er zijn geen goede gegevens beschikbaar over de veiligheid van anticonceptie met uitsluitend progestagenen, maar deze vormen van anticonceptie zijn effectief en vermoedelijk veilig (SORT level C). Er kan hierbij gekozen worden voor:

• IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
• 3-maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
• implantaten met progestageen (zoals Implanon)
• orale progestagenen (zoals orgametril, norethisteron)

In het algemeen is een zwangerschap voor een patiënte met aHUS een groot risico, maar door de ontwikkeling van eculizumab zijn er inmiddels wel meer mogelijkheden voor zwangerschap bij deze patiënten en er zijn al de nodige case series met toediening van eculizumab tijdens de zwangerschap bij patiënten met aHUS, HELPP en paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie.⁸⁹ Algemene richtlijnen zijn niet te maken. Gezien de relatieve zeldzaamheid van de aandoening en de voortdurend  nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling en preventie van aHUS is het raadzaam om dergelijke patiënten met zwangerschapswens te verwijzen naar één van de universitaire centra voor preconceptioneel onderzoek en advies.