Alle vormen van trombotische microangiopathie hebben overlappende symptomatologie die optreedt door obstructie van de microcirculatie met aggregaten van trombocyten en fibrinedraden. Hierdoor treedt mechanische intravasculaire hemolyse op en worden trombocyten verbruikt, waardoor uiteindelijk orgaanschade optreedt in de organen waarin de microcirculatoire afwijkingen optreden (Figuur 1).²

Er zijn diverse oorzaken van TMA bekend. Het klinisch beeld overlapt gedeeltelijk, maar soms is op grond van de voorgeschiedenis of bepaalde ziekteverschijnselen wel een oorzaak voor de TMA  waarschijnlijk (Figuur 2). De meest bekende oorzaken zijn:

• TTP: hierbij ontstaat TMA door een verminderde activiteit van het enzym ADAMTS13.
• STEC-HUS: hierbij wordt de TMA uitgelokt door een gastro-intestinale infectie veroorzaakt door Shiga toxine producerende stammen Coli of Shigella dysenteriae.²
• CaHUS: hierbij is sprake van dysregulatie van de alternatieve route van het complementsysteem en wordt vaak, maar niet altijd, een genetische variatie coderend voor eiwitten in het complementsysteem gevonden en/of antistoffen tegen complement factor H.³
• Secundaire TMA:
  • Secundair aan het gebruik van medicatie = drug-induced TMA = DITMA⁴
  • Secundair aan overige aandoeningen zoals maligne hypertensie, zwangerschap (HELLP),⁵ maligniteit (paraneoplastisch), post-stamceltransplantatie, virale infectie waaronder HIV, Streptococcus pneumoniae infectie, systeemziekte zoals SLE, antifosfolipidensyndroom.^{6, 7}

Verwarrend in de naamgeving is het feit dat de termen HUS en TTP beide het proces van trombotische microangiopathie beschrijven. Aan deze termen kan men dan ook niet de onderliggende oorzaak herkennen. Het is een kwestie van afspraak welke oorzaak-met-ziektebeeld met welk acroniem wordt aangeduid. Wij pleiten ervoor om de term TMA te gebruiken zo lang de oorzaak van de TMA niet is vastgesteld.

Belangrijke differentiaal diagnostische overwegingen bij verdenking TMA zijn: diffuse intravasale stolling, hemofagocytair syndroom, glucose-6-fosfaat-dehydrogenase-deficientie (G6PD deficiëntie), paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, andere vormen van hemolytische anemie.

• Hoe herkent men een patiënt met TMA op basis van klinische symptomen, anamnese en lichamelijk onderzoek (paragraaf 2.3, 2.4 en 2.5)?
• Welke aanvullende diagnostiek kan initieel (paragraaf 2.6) en later worden ingezet om het type TMA verder te differentiëren (paragraaf 2.7)?
• Welke aandoening-specifieke oorzaken zijn er en welke uitkomst kunnen we verwachten (hoofdstuk 3)?
• Welke behandeling moet initieel worden ingezet in afwachting van een diagnose (paragraaf 4.1)?
• Welke behandeling is voor de specifieke TMA’s evidence based geïndiceerd (hoofdstuk 4 en meer gedetailleerd voor TTP in hoofdstuk 5-7 en voor CaHUS in hoofdstuk 8)?

Klinische symptomen zijn sterk afhankelijk van de oorzaak en de ernst van de intravasculaire hemolyse en de mate van betrokkenheid van de verschillende organen:

• Anemie gerelateerd: bleekheid, moeheid, dyspnoe, koud gevoel, hartkloppingen, hoofdpijn
• Trombopenie gerelateerd: bloedingen.
• Hemolyse gerelateerd: gele sclerae, donkere urine, koorts.
• Orgaan gerelateerd:
  • Nier: verminderde urineproductie, donkere urine, hypertensie en hoofdpijn, oedeem, dyspnoe, tachypnoe.
  • Hersenen: verwardheid, hoofdpijn, afasie, dysarthrie, convulsies, visusstoornissen, TIA, CVA, delier, paresthesien, krachtsverlies, bewustzijnsdaling, coma.
  • Huid en extremiteiten: ulcera, circulatiestoornissen, trombose.
  • Longen: dyspneu
  • Hart: angina pectoris, myocardinfarct, decompensatio cordis, hypotensie.
  • Tractus digestivus: buikpijn, bloeding, symptomen van pancreatitis, braken, misselijkheid en diarree.
• Infectie of toxine gerelateerd: (bloederige-) diarree, koorts (voorafgaand aan TMA).

• Voorgeschiedenis: letten op trombo-embolieën (DVT/LE), spontane abortus, intra-uteriene vruchtdood, bloedtransfusies en onverklaarbare trombopenie.
• Aan-/afwezigheid van koorts, aanwezigheid van infecties, buikpijn.
• Ernst, type en duur van bloedingen in huid en slijmvliezen.
• Vochtinname en urineproductie gedurende de dagen; verandering in kleur van de urine.
• (Bloederige) diarree, diarree bij familie of huisgenoten; voedings- en hygiëne-anamnese (barbecue, onvoldoende verhit vlees, fecaal verontreinigd voedsel).
• Neurologische symptomen, visusklachten.
• Risicofactoren voor HIV-infectie.
• Tropenbezoek (in verband met ziektes zoals malaria en dengue).
• Zwangerschap of zwangerschapskans, beloop van vorige zwangerschappen.
• Familieanamnese met vergelijkbare episodes/ diagnosen, nierziekten in familie, familieleden met eindstadium nierfalen, hypertensie, hart- en vaatziekten.
• Medicatiegebruik
• Maligniteit of aanwijzingen hiervoor.

• Gewicht (nodig voor oplaaddosis eculizumab), lengte (nodig voor plasmawisseling).
• Bloeddruk, pols, temperatuur, kleur sclerae (icterus), vullingstoestand (oedemen, orthostase), aanwijzingen voor longoedeem, pleuravocht of pericardvocht.
• Oriënterend neurologisch onderzoek (o.a. bewustzijn, prikkelbaarheid, visus).
• Type en ernst van bloedingen: petechiën, ecchymosen (huid, slijmvliezen), in te delen volgens WHO Bloeding schaal:

• Aanwijzingen voor maligniteiten (tumoren, lymfklieren, huidafwijkingen, hepatomegalie, splenomegalie)
• Aanwijzingen voor systeemziekte (artritis, pleuritis, pericarditis, erytheem, tekenen van vasculitis van de huid)

Het initiële laboratoriumonderzoek bij het ziektebeeld van TMA wordt gekenmerkt door:

• Directe antiglobuline test (DAT)-negatieve hemolyse (ook wel coombs negatieve hemolyse) (anemie, verhoogd LDH en bilirubine met onderdrukt haptoglobine) met fragmentocyten (=schistocyten).
• Trombocytopenie
• Verhoogd aantal reticulocyten (compensatoire beenmerg respons kan paar dagen duren)
• Meestal nierfunctiestoornis

Deze afwijkingen bij het laboratoriumonderzoek variëren in ernst tussen de verschillende oorzaken en klinische beelden van TMA. Ze kunnen echter niet betrouwbaar differentiëren tussen de verschillende oorzaken. Let op: een positieve Coombs test (ook wel genaamd directe antiglobuline test (DAT)) kan gezien worden bij Streptococcus pneumoniae – HUS.

Het volgende onderzoek moet bij verdenking op TMA aanvullend direct worden ingezet:

• Bloedgroep bepaling (inclusief screening op irregulaire antistoffen)
• PT, aPTT, fibrinogeen en d-dimeer (om verbruikscoagulopathie uit te sluiten)
• Bloedgas, natrium, kalium, (geïoniseerd) calcium, fosfaat
• Nierfunctie: ureum, kreatinine
• Urine: sediment, eiwit/kreatinine ratio, en urinestick (positieve heme stick bij afwezigheid van klinisch relevante erythrocyturie in het sediment)
• Leverfunctietesten inclusief bilirubine, lipase, glucose, albumine
• Bij vrouwen in fertiele leeftijd: zwangerschapstest
• X-Thorax bij pulmonale klachten
• ECG en bij cardiale symptomen en/of afwijkend ECG: troponine, NT-proBNP, echo cor
• Bij nierfunctiestoornis: echo nieren

• ADAMTS13: activiteit bepaling en indien activiteit <10% additioneel ook anti-ADAMTS13 antistoffen bepalen (via Sanquin of lokaal laboratorium). Indien ADAMTS13 <10% en afwezigheid van auto-antistoffen en geen alternatieve (medicamenteuze) verklaring: ADAMTS13 mutatie-analyse (congenitale TTP; via Sanquin of Radboudumc). Let op: ADAMTS13 bepaling dient te worden ingezet voor de start van plasmawisselingen, anders is de bepaling niet meer betrouwbaar.
• De PLASMIC score kan ondersteunen om de diagnose TTP meer of minder waarschijnlijk te maken.⁸ Een lage PLASMIC score sluit TTP niet uit. Zie verder hoofdstuk 3.1 voor details.
• Het advies is om, indien TTP onwaarschijnlijk is, direct diagnostiek in te zetten naar de overige vormen van TMA. Bij voorkeur de onderstaande onderzoeken niet sequentieel maar tegelijkertijd inzetten, om vertraging in de diagnostische fase te voorkomen. Er dient binnen 24-48 uur een werkdiagnose ten aanzien van de etiologie van de TMA te zijn. Overleg zo nodig met de landelijke CaHUS werkgroep.
• Indien TTP onwaarschijnlijk wordt geacht, dient diagnostiek naar een STEC bacterie verricht te worden; ook bij patiënten van volwassen leeftijd én bij ontbreken van diarree. In principe wordt een combinatie van feces onderzoek én serologie ingezet:
  • Seriële feces kweken. In de meeste centra betreft dit PCR op feces voor shiga toxines afkomstig van shiga toxine producerende E. Coli of Shigella dysenteriae. In de meeste laboratoria, al dan niet via het RIVM, wordt bij het vinden van een positieve PCR voor shiga toxines aanvullend onderzoek verricht middels feceskweken (met gebruik van een speciaal kweekmedium o.a. Sorbital MacConkey agar plaat), dan wel PCR test op virulentie factoren STEC en moleculaire serotypering. Omdat de sensitiviteit van de PCR test afneemt met de duur van de ziekte is het advies om ten minste 3 opeenvolgende feces monsters in te sturen.
  • indien geen diarree/geen fecesproductie bij opname: rectale swab voor feceskweek / PCR shiga toxines
• Serologie IgM antistoffen O-antigeen (O157 en andere O-serotypen, via het Radboudumc). Het toevoegen van serologisch onderzoek aan de diagnostiek verbetert de kans op het vinden van een STEC-HUS: serologische antilichamen blijven langer positief dan de PCR op shiga toxines. Aanvraagformulier via via Aanvraagformulieren en protocollen NL – Radboudumc
• C3, C4 (voor CaHUS en systeemziekte zoals SLE, cryoglobulinemie), ANA en eventueel ENA en anti-dsDNA. Aanvraagformulier complement gemedieerde diagnostiek via Aanvraagformulieren en protocollen NL – Radboudumc
• Anticardiolipine antistoffen, lupus anticoagulans, anti-β2-glycoproteine (voor uitsluiten antifosfolipiden syndroom)
• Indien mogelijkheid van zwangerschap: zwangerschapstest
• Uitsluiten verbruikscoagulopathie, zie hierboven.
• Virologisch onderzoek: serologisch onderzoek/PCR op HIV, Hep A, B, C, parvovirus (als mogelijke oorzaken en/of verontreiniging apparatuur), CMV en EBV, Influenzavirus, COVID-19.
• Laagdrempelig screening naar mogelijk onderliggende maligniteit: X thorax, onderzoek mammae, prostaat specifiek antigeen, screenend echo abdomen.
• Overweeg M-proteïne en vrije lichte keten ratio. In zeldzame gevallen is TMA geassocieerd met een paraproteine, deze diagnose is pas te stellen als alle andere oorzaken van TMA uitgesloten zijn.
• Bij verdenking Streptococcus pneumoniae infectie: bacteriologische kweken/PCR, urine test S. pneumoniae antigeen. Indien verdenking pneumokokken HUS overweeg in onderzoeksverband transferrineprofiel massaspectometrie assay (Radboudumc).  
• Bij neurologische symptomen: in overleg met neuroloog afbeeldend onderzoek cerebrum (MRI of CT) voor uitsluiten bloedingen of ischemie.
• Bij ernstige hypertensie en/of visusstoornissen: fundoscopie door oogarts, ECG en/of echo cor voor analyse linkerventrikel hypertrofie, echo nieren (niergrootte, cortex dikte)
• Met name bij jonge kinderen en bij TMA bij pulmonale hypertensie kan worden gedacht aan een Cobalamine C deficiëntie. Hiervoor inzetten: methylmalonzuur en homocysteine in het bloed, met tevens vitamine B12 en foliumzuur om de uitslagen te kunnen interpreteren.
• Overweeg bij ernstige nierfunctiestoornissen een nierbiopt om een onderliggende nierziekte zoals IgA nefropathie uit te sluiten, en de mate van activiteit en chroniciteit te beoordelen. Een nierbiopt kan in de acute situatie vaak niet meteen worden verricht vanwege trombopenie en hypertensie. Daarnaast kost beoordeling van het biopt vaak enkele dagen. Wacht bij voorkeur niet op resultaten van een nierbiopt alvorens een werkdiagnose te formuleren. Overleg zo nodig met de CaHUS werkgroep bij twijfel over de indicatie voor een nierbiopt.

Acute TTP betreft meestal jonge vrouwelijke (vrouw:man 8:2) patiënten met diepe trombopenie (<20-30 x 10⁹/L trombocyten) en symptomen, die vaak aan de hemolyse voorafgaan:

• CNS meestal aangedaan (70%), zich uitend in neurologische verschijnselen
• koorts (50%)
• meestal normale nierfunctie of slechts milde nierinsufficiëntie (creatinine < 170 umol/L)
• 10% van de eerste aanvallen van TTP worden gezien tijdens zwangerschap
• Erfelijke vormen van TTP worden meestal op zeer jonge leeftijd gezien met soms alleen geïsoleerde trombopenie; ook zwangerschap of de postpartum periode is een bekende trigger. Positieve familie-anamnese maakt dit erfelijk bepaalde beeld van TTP makkelijker herkenbaar.⁹

Zonder behandeling loopt acute TTP in 90% van de gevallen dodelijk af. Door tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening momenteel bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld.¹⁰ Het betreft een zeldzame aandoening.

Er bestaan meerdere diagnostische scores om de waarschijnlijkheid van de diagnose TTP in te schatten in afwachting van de uitslag van ADAMTS13 activiteit. De meest gebruikte is de gevalideerde PLASMIC score. Bij een score van 6 of hoger is de positieve voorspellende waarde voor TTP 81% en de negatief voorspellende waarde 92%. De voorspellende waarde van de PLASMIC score is afhankelijk van de a-priori kans op aanwezigheid van TTP.^{8, 11} Elk van onderstaande items levert 1 punt op. Let op: de PLASMIC score is niet gevalideerd bij zwangeren of kinderen.

PLASMIC score: aanwezigheid hemolyse = reticulocyten >2.5% en/of onderdrukt haptoglobine en/of indirecte bilirubine >34 µmol/L.

Acute TTP ontstaat bij vrijwel alle patiënten door een verminderde activiteit van het enzym dat von Willebrand Factor afbreekt tot kleinere eenheden, het protease ADAMTS13.^{10, 12, 13}

• In geval van verworven TTP ontstaat de deficiëntie van ADAMTS13 door een verworven auto-antistof tegen ADAMTS13. In geval van congenitale TTP betreft het een synthesestoornis van het ADAMTS13 eiwit.
• De sensitiviteit van ADAMTS13 activatie assay voor TTP is ongeveer 96%, de specificiteit is 90%-98%. ^{12, 14, 15}
• ADAMTS13 activiteit <10% is vrijwel bewijzend voor TTP. Bij ernstige infectieziekten (bijvoorbeeld malaria) kan ADAMTS13 ook tijdelijk zeer laag zijn. ADAMTS13 activiteit ≥10% maakt de kans op TTP kleiner, maar sluit diagnose niet met zekerheid uit.
• Aanwezigheid van de ADAMTS13 auto-antistoffen is 100% specifiek voor verworven TTP.
• Afwezigheid van auto-antistoffen bij afwezig ADAMTS13 activiteit is een sterke aanwijzing voor de zeldzame congenitale vorm (geschatte prevalentie 5-10% van alle TTP patiënten). Hiervoor dient DNA diagnostiek voor mutatie analyse van het ADAMTS13 gen ingezet te worden (Sanquin, Radboudumc).¹⁶

• STEC-HUS is de meest voorkomende vorm van HUS (90%) en komt het meest voor op de kinderleeftijd:
  • In de meerderheid van de gevallen is er sprake van een prodromale fase van diarree, vaak bloederig van aard. Er zijn echter patiënten met minimale diarree of zelfs zonder diarree.
  • Het betreft vaak geïsoleerde gevallen van personen met contact met fecaal verontreinigd voedsel en/of diercontact, maar ook besmetting van mens naar mens is mogelijk.
  • Een STEC bacterie kan Shiga toxine 1, toxine 2 of beide toxines produceren. Een infectie met STEC bacterie die Shiga toxine 2 produceert, geeft de grootste kans op HUS.
  • STEC-HUS komt ook bij volwassenen voor.
  • In >90% van de gevallen bestaan er ernstige nierfunctiestoornissen waarvoor in 70% dialyse noodzakelijk is.
  • In 20% van de gevallen zijn er neurologische verschijnselen in de acute fase (merendeel herstelt in het verdere beloop).
  • Zeer zeldzaam zijn cardiale symptomen en pancreas betrokkenheid (hypoglycemieën).
• Op tijd herkennen van het ziektebeeld is belangrijk zodat adequate symptomatische behandeling waaronder nierfunctie vervangende therapie (70%) gestart kan worden. Mortaliteit in de acute fase bedraagt 2-5%. De morbiditeit op de lange termijn bedraagt 20-30% (hypertensie, proteïnurie, chronische nierinsufficiëntie) en 2-3% zal later eindstadium nierfalen ontwikkelen.¹⁷
• De meest voorkomende oorzaak is een gastro-intestinale infectie met Shiga toxine producerende Coli (STEC), in het merendeel met het serotype O157:H7 of serotype O26.
• De diagnose wordt gesteld door positieve feceskweken en/of positieve fecale PCR Shiga toxinen en/of positieve serologie van antistoffen tegen O-antigeen¹⁸ (voor richtlijn diagnostiek: rivm.nl). De detectiekans voor een positieve feceskweek bij STEC-HUS patiënt bedraagt 30%. Dit komt omdat een lage bacteriële load reeds voldoende is om ziek te worden en ten tijde van de diagnostiek bij opname, vaak 3-5 dagen na start diarree, de detectiekans sterk is afgenomen. PCR tegen Shiga toxinen laat de detectiekans tot 50% stijgen. De serologie is vaker positief dan de kweek/PCR. Antistoffen tegen O157 of andere O serotypes zijn na de infectie namelijk langer detecteerbaar (weken) dan de bacterie in de feces.¹⁹ Advies is om een PCR STEC te verrichten op 3 opeenvolgende feces monsters gezien laag inoculum, dan wel rectal swabs indien geen feces beschikbaar is (de 3 monsters mogen op 1 dezelfde dag worden afgenomen), en om serologie tegen O-antigeen af te nemen (zie paragraaf 3.7).
• STEC-infectie is een melding plichtige infectie (GGD/RIVM).

• HUS veroorzaakt door een infectie met Streptococcus pneumoniae (SP) wordt met name gezien op de kinderleeftijd, maar kan ook bij volwassenen voorkomen en is zeldzaam.²⁰
• Bij de pathofysiologie speelt neuraminidase geproduceerd door deze bacterie een belangrijke rol. De door neuraminidase geknipte siaalzuren aan oppervlakte van endotheel, trombocyten en erythrocyten maken dat het cryptische Thomsen Friedreich antigeen (T-antigeen) tot expressie komt, wat reageert met reeds aanwezige antilichamen in de circulatie.
• De diagnose is niet altijd eenvoudig te stellen gezien de overeenkomsten met de kliniek van diffuse intravasale stolling (DIS) wat ook voor kan komen bij een invasieve pneumokokken infectie.
• Naast de klassieke trias van HUS kan hier een positieve directe Coombs gevonden worden (detectie van T-antigeen-antilichaam interactie in plasma, 90% positief).²¹
• Bewijzend voor een SP-HUS is het aantonen van de bacterie in bloed en/of liquor, maar deze kweken zijn ondanks kliniek vaak negatief. Een urinetest op S. Pneumoniae antigeen kan bijdragend zijn.
• Een andere methode is het indirect aantonen van neuraminidase activiteit middels een glycosylerings-massapectrometrie onderzoek van transferrine, alwaar het glycosyleringspatroon van transferrine een kenmerkend patroon vertoont. Deze test kan in het Radboudumc uitgevoerd worden in onderzoeksverband maar is vanwege de doorlooptijd niet geschikt als diagnosticum.²²

Bij de eerste presentatie is de kliniek vaak niet altijd even duidelijk:^{3, 23, 24}

• In het merendeel (80%) van de gevallen wordt een abrupt begin gezien met meestal ernstige nierinsufficiëntie (>85%), soms als geïsoleerd symptoom, waarvoor vaak dialyse nodig is (60%).
• Vaak (ernstige) hypertensie en oedeem.
• Diepe trombocytopenie (<20 x 10⁹/L) wordt minder frequent gezien bij CaHUS, tenzij CaHUS getriggerd wordt door een virale infectie zoals Influenza A. Een diepe trombocytopenie past meer bij een STEC-HUS, of TTP. In ongeveer 50% van de patiënten is het trombocytengetal >100 x 10⁹/L.³

Vaak wordt er een uitlokkende factor beschreven zoals virale infectie, vaccinatie en zwangerschap.

Ook CaHUS kent extrarenale symptomen in de acute fase (ongeveer 20%):²⁵

• meest frequent: neurologische symptomen.
• minder frequent: cardiale betrokkenheid (myocardinfarct, cardiomyopathie),pancreatitis.

CaHUS kent familiaire (15-20%) alsmede sporadische vormen en kan recidiveren. Eerste manifestaties kunnen op alle leeftijden optreden, ook bij genetische oorzaken (bijvoorbeeld in zwangerschap).

De klinische waarschijnlijkheidsdiagnose CaHUS wordt gesteld indien er geen andere oorzaken voor TMA aanwezig zijn, dat wil zeggen geen STEC infectie, ADAMTS13 activiteit ≥10% en geen andere onderliggende oorzaken van secundaire TMA.^{1, 3}

Verlaagd complement C3 kan een aanwijzing zijn voor CaHUS, maar wordt lang niet bij alle patiënten beschreven. Een normaal serum C3 sluit de diagnose CaHUS derhalve niet uit. Het meten van de complement eiwitten C3/C4 wordt wel ingezet, maar heeft geen discriminerende functie in de differentiaal diagnose. Een verlaagd C3 kan wel een aanwijzing zijn voor CaHUS. Een verlaagd C4 is niet typisch voor CaHUS.

CaHUS ontstaat ten gevolge van een ongecontroleerde activatie van de alternatieve route van het complement systeem (zie figuur 4).

• Bij 60 tot 80% van de patiënten kan inmiddels een afwijking in één of meer van de genen betrokken bij complementregulatie (factor H, factor I, MCP, C3 en factor B) aangetoond worden.^26-28
• Tussen de 6-10% van de patiënten heeft een verworven vorm met autoantistoffen tegen factor H. Deze autoantistoffen zijn geassocieerd met een homozygote deletie van complement factor H gerelateerd proteïne 1 en 3 en deze antistoffen worden meestal aangetroffen bij kinderen en jong-volwassenen. De homozygote deletie van CFHR1-CFHR3 heeft zonder de aanwezigheid antistoffen tegen factor H geen klinische betekenis.
• Naast mutaties in de complement genen worden ook twee met CaHUS geassocieerde haplotypen van factor H en MCP beschreven die predisponeren tot het krijgen van CaHUS. Als één of beide haplotypen homozygoot aanwezig zijn, dan verhoogt dit bij carriers met een aangetoonde genetische variant in één van de complementgenen de kans op het krijgen van CaHUS²⁹ De aanwezigheid van één of beide haplotypes bij personen zonder mutatie in complement gen heeft geen klinische betekenis.

Dit alles maakt dat men tegenwoordig spreekt over een genetisch complement profiel, zogenaamd complementtype met een verhoogde vatbaarheid voor CaHUS.

Genetische analyse van complementgenen alsmede aantonen van de aanwezigheid van antistoffen tegen factor H wordt gedaan in het Radboudumc te Nijmegen:

https://order.radboudumc.nl/producten/aandoeningen/complement-gemedieerde-ziekten/atypisch-hemolytisch-uremisch-syndroom-ahus

en door Sanquin te Amsterdam:

https://www.sanquin.org/binaries/content/assets/diagnostic-tests/formulieren/genoom-diagnostiek-m.b.v.-targeted-ngs-273.pdf

https://www.sanquin.org/binaries/content/assets/diagnostic-tests/formulieren/immunodiagnostiek-10.pdf

Bij alle patiënten met verdenking op CaHUS dient genetische diagnostiek en analyse naar antistoffen tegen factor H ingezet te worden. Het vinden van een complement mutatie ondersteunt de diagnose, kan helpen het recidief risico in te schatten en is ook nodig bij de donorselectie rondom niertransplantatie. In overleg met de landelijke werkgroep CaHUS kan binnen 2 weken spoed-genetisch onderzoek (Radboudumc) verricht worden. Bij onduidelijke oorzaak van TMA wordt laagdrempelig overleg met lid van landelijke CaHUS werkgroep, aanwezig in ieder UMC, geadviseerd. De indicatie-commissie van de landelijke CaHUS werkgroep besluit of er gestart kan worden met eculizumab.

Figuur 3. Het pathofysiologisch mechanisme bij CaHUS: dysregulatie van de alternatieve route van het complement systeem door o.a. ‘loss of function’ mutaties in factor H en I of juist ‘gain of function’ mutaties in factor B en C3. Dit leidt uiteindelijk tot een persisterende activatie van de alternatieve route.

Meerdere medicamenten kunnen TMA veroorzaken, waarbij de diagnose moeilijk kan zijn door ontbreken van specifieke testen om aan te tonen dat het desbetreffende geneesmiddel verantwoordelijk is voor de TMA.⁴ Om de diagnose aannemelijk te maken dienen andere vormen van TMA uitgesloten te worden (diagnose per exclusionem).

Bij verdenking op DITMA dient het verdachte geneesmiddel uiteraard gestaakt te worden, maar door overlap van het klinische beeld met andere vormen van TMA kan het erg moeilijk zijn om het optimale beleid te bepalen.

Indien relatie tussen geneesmiddel en TMA onduidelijk is, kan een poging gedaan worden om geneesmiddel-afhankelijke antilichamen aan te tonen (zeker bij ‘levensreddende’ geneesmiddelen). In de USA zijn er mogelijkheden om dit te testen in Blood Center of Wisconsin:

https://www.versiti.org/medical-professionals/products-services/diagnostic-labs

Bij onvoldoende respons op staken van medicatie (arbitrair 5-7 dagen) moet alternatieve diagnose van CaHUS opnieuw overwogen worden en overwogen worden met leden van de landelijke CaHUS werkgroep.

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen:

• Plots optredende, zeldzame en onvoorspelbare immuunreactie, meestal antilichaam gemedieerde vormen die onafhankelijk zijn van dosis van medicijn en meestal acuut ontstaan binnen 21 dagen na start van het geneesmiddel of binnen 24 uur na herhaalde blootstelling aan het desbetreffende geneesmiddel.
• Toxische vormen die dosisafhankelijk zijn en vooral optreden bij hoge cumulatieve dosis of eenmalige blootstelling aan zeer hoge dosis zoals bij chemotherapie.
• Secundaire immuungemedieerde TTP in de context van verlies van self-tolerantie door checkpoint inhibitors.^30-33

Bij onderstaande middelen moet in ieder geval DITMA overwogen worden, maar deze lijst is zeker niet compleet. Voor een uitgebreider overzicht en complete lijst met medicatie wordt verwezen naar:

• Twee systematische reviews^{4, 34}
• website met overzicht van alle gepubliceerde rapporten van DITMA http://www.ouhsc.edu/platelets/DITMA.htm

Antilichaam gemedieerde DITMA:

• Quinine (kan ook in drankjes zoals tonic verwerkt zijn en bij rechallenge met kleine hoeveelheden DITMA veroorzaken)
• Antibiotica zoals trimethoprim-sulfamethoxazol en penicilline
• Gemcitabine (naast toxisch gemedieerde DITMA)
• Antipsychoticum quetiapine
• Immunomodulatoire middelen zoals anti-T cel monoclonaal OKT3 en anti-TNF monoclonaal adalimumab
• Clopidogrel en ticlopidine (zie aparte paragraaf hieronder)

Toxisch gemedieerde DITMA

• Calcineurineremmers zoals tacrolimus en ciclosporine (risico hoger bij combinatie met chemotherapie en/of totale lichaamsbestraling bij stamceltransplantatie)³⁵
• mTOR remmers zoals sirolimus en everolimus (al dan niet in combinatie met calcineurineremmers)
• Chemotherapeutica zoals gemcitabine, mitomycine, vincristine en pentostatine
• Angiogenese remmers (anti-VEGF) zoals bevacizumab en de tyrosine kinase remmer sunitinib
• Interferon-alfa en interferon-beta
• Cocaïne en intraveneus toegediend oxymorfine

Clopidogrel en ticlopidine geassocieerde DITMA/TTP

• ADP/P2Y₁₂ receptor blokkers zoals clopidogrel, prasugrel, ticagrelor en het vroeger veel gebruikte ticlopidine kunnen een TMA beeld uitlokken, waarbij een (ernstige) ADAMTS13 deficiëntie met ernstige trombocytopenie (<20 x 10⁹/L) kan worden aangetroffen, met name bij blootstelling langer dan 14 dagen en vaker bij ticlopidine (80%) dan bij clopidogrel (22%).³⁶
• In de literatuur is er veel discussie in hoeverre associatie tussen de wereldwijd zeer veel gebruikte ADP/P2Y₁₂ receptor blokkers en TTP op coïncidentie of causale relatie berust.
• Aangezien er sprake kan zijn van ernstige antistof gemedieerde ADAMTS13 deficiëntie en plasmawisseling in dergelijke gevallen levensreddend kan zijn, dient bij TMA bij deze middelen met spoed ADAMTS13 activiteit bepaald te worden. Bij deze vorm is er casuïstiek over het positieve effect van plasmawisseling bij ADAMTS13 <10% (SORT level C).³⁷
• Bij aanwezigheid van TMA dienen deze middelen gestaakt te worden.

Secundaire TMA is een heterogene groep aandoeningen waarbij TMA geassocieerd is met onder andere infecties, auto-immuunziekten, maligniteiten, en/of zwangerschap (zie figuur 2). Secundaire TMA komt veel vaker voor dan CaHUS.^{38, 39} Vaak zijn er aanwijzingen bij anamnese, lichamelijk onderzoek, en/of aanvullend onderzoek die wijzen op een secundaire oorzaak. Alhoewel er ook aanwijzingen kunnen zijn voor complement activatie,⁴⁰ worden er bij patiënten met secundaire TMA niet meer pathogene complement varianten gevonden vergeleken met de normale gezonde populatie.^{41, 42} Er is tot dusver geen bewijs uit gecontroleerde studies dat een behandeling met een complement blokker leidt tot betere uitkomsten dan enkel behandeling gericht op de onderliggende ziekte.⁴³  In Nederland wordt eculizumab niet vergoed voor secundaire TMA. Hoewel zeldzaam kan het voorkomen dat een patiënt met een secundaire oorzaak ook een complement mutatie heeft. Indien de behandeling van de onderliggende aandoening geen effect heeft op het herstel van TMA parameters danwel nierfunctie, dan kan in overleg met de landelijke werkgroep besloten worden om met spoed genetische diagnostiek in te zetten en eventueel in afwachting van de resultaten hiervan één gift eculizumab (zie inductie-schema) te geven. Mocht er vervolgens geen genetische mutatie gevonden worden dan wordt de eculizumab ook weer gestaakt.

TMA in het kader van (langer bestaande) hypertensie (hypertensie geassocieerde TMA) is lastig te onderscheiden van CaHUS. Patiënten met CaHUS presenteren zich ook vaak met hypertensie (~50%),⁴¹ eventueel gepaard gaande met retinopathie. Er is geen systematisch onderzoek gedaan naar het voorkomen van complement varianten bij patiënten die zich presenteren met TMA en ernstige hypertensie, waardoor het lastig is te schatten wat de kans op CaHUS is in deze groep. Niet gevalideerde factoren die pleiten voor hypertensie geassocieerde TMA (en geen CaHUS) zijn: hogere leeftijd (>45 jaar) bij presentatie, voorgeschiedenis van hypertensie, kleinere nieren op de echo, aanwezigheid van linker ventrikel hypertrofie, afwezigheid van glomerulaire trombose in het nierbiopt, geen noodzaak tot hemodialyse en snel herstel (<72 uur) van TMA parameters bij behandeling van bloeddruk.⁴³ Indien afwezigheid van bovenstaande factoren en geen snel herstel bij bloeddrukbehandeling kan in overleg met de landelijke werkgroep besloten worden om met spoed genetische diagnostiek in te zetten en eventueel in afwachting van de resultaten hiervan 1 gift eculizumab te geven.

De laatste jaren zijn er zeldzame genetische varianten in “non-complement” genen gevonden die een TMA beeld kunnen veroorzaken (zoals de hieronder genoemde vormen DGKE en Cobalamine C deficiëntie) , soms met een uitgesproken fenotype. Omdat er geen complementgenen betrokken zijn, is behandeling met eculizumab niet zinvol.²⁵

DGKE (diacylglycerol kinase epsilon) mutatie

• Een DGKE (diacylglycerol kinase epsilon) mutatie kan leiden tot een TMA-beeld bij kinderen jonger dan 1 jaar.
• Opvallend hierbij is, naast de kenmerken van TMA, het frequent voorkomen van een nefrotisch syndroom.⁴⁴

Metabole TMA op basis van een Cobalamine C deficiëntie

• Ook een TMA-beeld op basis van cobalamine C deficiëntie wordt met name gezien bij jonge kinderen. Hierbij wordt een verhoogd serum homocysteïne alsmede een verhoogd methylmalonzuur gevonden.
• Opvallend in deze groep is de beschrijving van ernstige pulmonale hypertensie bij een subcategorie.
• Ook hier is een tijdige diagnose voor behandeling noodzakelijk.⁴⁵
• De diagnose dient bevestigd te worden door DNA analyse van het cobalamine C coderende MMACHC gen.⁴⁶

• Bij een hoge verdenking op acute TTP, op basis van het klinisch beeld en/of, corresponderend met een PLASMIC score van 6 of 7,⁸ is het noodzakelijk om direct behandeling te starten om (verdere) orgaanschade te voorkomen. Gezien het snel progressieve karakter van de aandoening dient bevestiging van een ADAMTS13 activiteit <10% niet afgewacht te worden. Voor behandeling: zie hoofdstuk 5.
• Voordat eculizumab beschikbaar was, werd CaHUS behandeld met plasmawisselingen. Hierbij werden eventuele defecte complement regulerende eiwitten en eventuele autoantistoffen tegen factor H verwijderd en complement regulerende eiwitten van een gezonde donor toegevoegd. Alhoewel plasmawisseling bij sommige patiënten leidde tot remissie van TMA, en soms ook verbetering van nierfunctie, is de effectiviteit van plasmatherapie op renale uitkomsten nooit aangetoond.^{28, 47} Daarentegen is gebleken dat eculizumab een zeer effectieve behandeling is voor CaHUS. Bij de meeste vormen van secundaire TMA is er ook geen aangetoond voordeel van plasmawisselingen. Vormen van TMA waarbij plasmawisselingen wel zinvol zijn: HIV-geassocieerde TTP, clopidogrel of ticlopidine geassocieerde TTP, catastrofaal antifosfolipiden syndroom en CaHUS door autoantistoffen tegen factor H (vaak adolescenten met CaHUS). In de landelijke CaHUS werkgroep is besloten na uitsluiting van TTP, bij verdenking op CaHUS of op de meeste vormen van secundaire TMA, om niet meer primair te starten met plasmawisselingen. Zet, indien TTP onwaarschijnlijk is, diagnostiek in naar de andere oorzaken van TMA (zie hoofdstuk 2.7). Formuleer binnen 24-48 uur een werkdiagnose ten aanzien van de etiologie van de TMA. Overleg laagdrempelig met lid van de landelijke CaHUS werkgroep. Behandel de bloeddruk, en streef hierbij naar een bloeddruk <120/70 mmHg.⁴⁸ Bij verdenking op een secundaire vorm van TMA, start behandeling voor de secundaire oorzaak. Overleg bij verdenking op CaHUS met de landelijke werkgroep over het starten van eculizumab (zie hoofdstuk 8). Indien er toch gestart is met plasmawisselingen, blijft het advies staan om bij verdenking CaHUS binnen 24-48 uur te overleggen met de landelijke werkgroep CaHUS. In de praktijk wordt TTP in de meeste centra behandeld door de hematoloog en alle andere vormen van TMA die gepaard gaan met nierfunctiestoornissen (CaHUS, STEC-HUS) door de nefroloog, waarbij goede samenwerking noodzakelijk is gezien overlap tussen klinische beelden.
• De plasmawisselingen kunnen plaatsvinden met centrifugetechniek (plasmaferese met citraat, meestal onder verantwoordelijkheid van de hematoloog) of met filtratietechniek (plasmafiltratie met heparine of citraat, meestal onder verantwoordelijkheid van de (kinder)nefroloog). De gepubliceerde klinische studies met eindpunt mortaliteit zijn vaak onduidelijk over of plasmaferese of plasmafiltratie is toegepast. Plasmaferese (met citraat) heeft het voordeel dat er geen heparine nodig is. Indien (acute) behandeling alleen met plasmafiltratie uitgevoerd kan worden, zal dit bij ernstige trombopenie uitgevoerd moeten worden zonder heparine of met citraat antistolling.
• Bij plasmawisselingen kunnen zo nodig prednison i.v. en anti-histaminica gegeven worden ter profylaxe van (allergische) reacties op plasma.

Figuur 4. Initiële therapeutische strategie bij TMA.

• De initiële behandeling van verworven TTP berust op 3 pijlers:
  • Substitutie van ADAMTS13 en verwijdering van inhiberende antistoffen middels plasmawisselingen;
  • Immuunmodulatie middels prednison en rituximab;
  • Inhibitie van trombotische micro-angiopathie middels caplacizumab.
• Details van deze behandeling en achtergrond worden besproken in hoofdstuk 5. In geval er sprake blijkt van een genetisch verklaarde ADAMTS13 deficiëntie, is de behandeling gestoeld op ADAMTS13 suppletie en heeft immuunmodulatie geen rol, zie voor details hoofdstuk 6.

• Bij STEC-HUS is er geen plaats voor plasmawisseling (plasmaferese/plasmafiltratie; SORT level B).⁴⁹
• Behandeling dient te bestaan uit adequate supportive care, goede vocht- en mineralen huishouding, bloeddrukregulatie, nierfunctie vervangende therapie en zo nodig bloedtransfusies. Gezien het risico op exacerbatie dient men zeer terughoudend te zijn met trombocytentransfusies.
• De STEC infectie dient in principe níet met antibiotica behandeld te worden omdat er aanwijzingen zijn dat bepaalde soorten antibiotica de release van shiga toxine en daarmee de ontwikkeling van HUS kunnen stimuleren.^{50, 51}
• Bij STEC-HUS is er geen bewijs voor het gebruik van eculizumab (SORT level B).⁵²

• Bij verdenking op DITMA dient het verdachte geneesmiddel gestaakt te worden en is er in principe geen plaats voor behandeling met plasmawisseling (SORT level B).⁵³ Echter, bij antistof gemedieerde vormen van DITMA (zie 3.5) zal het in afwachting van verdere onderzoeken vaak noodzakelijk zijn om patiënt (tijdelijk) met plasmawisselingen te behandelen. Antistoffen zullen geleidelijk verdwijnen als het verantwoordelijke medicijn niet meer gegeven wordt.
• Bij een TMA beeld tijdens gebruik van ADP/P2Y₁₂ receptor blokkers zoals clopidogrel dient ADAMTS13 activiteit zo spoedig mogelijk bepaald te worden. Bij een klinisch beeld van TTP (ernstige trombocytopenie en/of neurologie) dient in afwachting van deze uitslag alvast gestart te worden met behandeling (fig 4, SORT level C).³⁷

Bij TMA geassocieerd met een onderliggende ziekte moet de onderliggende oorzaak/aandoening worden behandeld (SORT level B).^{1, 15} Plasmawisseling heeft hierbij geen plaats behoudens bij HIV met beeld van TTP en mogelijk bij het catastrofaal antifosfolipiden syndroom:

• Bij TMA tijdens zwangerschap kan het moeilijk zijn om te differentiëren tussen HELLP, TTP en CaHUS (getriggerd door zwangerschap) en dient laagdrempelig overlegd te worden met de hematoloog en nefroloog en zo nodig met de landelijke werkgroep CaHUS of TTP, zeker bij ontbreken van herstel van TMA na 24 tot 72 uur na de bevalling.⁵⁴
• Bij het catastrofaal antifosfolipiden syndroom vormt adequate antistolling de hoeksteen van de behandeling en kan plasmawisseling als aanvullende behandeling overwogen worden (SORT level C).⁶ Overweeg toevoegen van eculizumab indien refractair op conventionele therapie.⁵⁵ Omdat de indicatie voor eculizumab in dit geval geen CaHUS is, dient het centrum eculizumab zelf te vergoeden.
• Bij HIV-geassocieerde TMA met aanwijzingen voor TTP (verlaagde ADAMTS13 activiteit) dient de plasmawisseling gestart te worden in combinatie met anti-HIV therapie (SORT level C).⁵⁶ Bij HIV-geassocieerde TMA en normale ADAMTS13 activiteit is er geen plaats voor plasmawisseling (zie NFN richtlijn voor onderzoek en behandeling van patiënten met HIV en nierziekten van 2016).
• Bij TMA na niertransplantatie dient te worden nagegaan of de patiënt reeds bekend is met CaHUS of dat het grondlijden CaHUS zou kunnen zijn. Overige oorzaken van TMA na niertransplantatie zoals calcineurine remmer of mTOR geïnduceerde TMA, antistof gemedieerde rejectie, CMV viremie dienen te worden nagegaan. Overleg laagdrempelig bij een patiënt met (het vermoeden op) grondlijden CaHUS met de landelijke werkgroep CaHUS.

• Bij verdenking op CaHUS dient diagnostiek ter uitsluiting van andere oorzaken van TMA zo spoedig mogelijk te worden ingezet.
• In afwachting van de CITO ingezette uitslagen wordt gezorgd voor adequate behandeling van de bloeddruk (RR <120/70 mmHg).
• Gezien de complexiteit van de behandeling is een landelijke werkgroep CaHUS opgericht met in ieder UMC een vertegenwoordigend nefroloog en kindernefroloog (zie paragraaf 9.1). Het verdient aanbeveling om bij iedere patiënt met vermoedelijke CaHUS in een zo vroeg mogelijk stadium met één van de leden van deze werkgroep te overleggen. Bij verdenking op CaHUS zal de indicatie-commissie van de landelijke CaHUS werkgroep veelal kiezen voor het inzetten van sneldiagnostiek naar genetische mutaties (binnen 14 dagen bekend, let op: met bode direct naar het Radboudumc versturen) en het geven van 1 gift eculizumab in afwachting van de uitslagen.
• Bij behandeling met eculizumab is vaccinatie tegen Neisseria meningococcaebacterie een vereiste (zie hoofdstuk 8.4). Er wordt antibiotische profylaxe gegeven tot 2 weken na de (eerste) vaccinaties tegen meningococcen ACWY en B.
• Tijdens eculizumab behandeling (en tot 4 weken na de laatste gift eculizumab) dient te allen tijde onverwijld medische evaluatie plaats te vinden bij koorts, hoofdpijn of andere klachten die kunnen passen bij meningitis.

Gezien acute noodsituatie met vaak snel verergerende orgaanschade dient plasmawisseling zo spoedig mogelijk gestart te worden en dient niet gewacht te worden op de uitslag van ADAMTS13 activiteit als bevestiging van de diagnose. Kwaliteitseis voor het als centrum behandelen van TTP is dat te allen tijde (dag, nacht weekend) plasmawisseling kan starten uiterlijk 4-6 uur na (verdenking op) de diagnose TTP (kwaliteitseis I). Daarnaast dient een TTP behandelcentrum te allen tijde opvang en snelle start van behandeling te kunnen regelen voor een TTP patiënt uit de verwijzende ziekenhuizen (kwaliteitseis II). Tevens moet gewaarborgd zijn dat de ADAMTS13 uitslag binnen 48 uur bekend is (kwaliteitseis III).

Niet alle centra in NL beschikken over 24/7 plasmaferese faciliteiten. In geval plasmawisseling niet per direct mogelijk is, dient patiënt zo snel mogelijk overgeplaatst te worden naar een TTP behandelcentrum met 24/7 plasmaferese mogelijkheid en kan overbrugd worden middels toediening van (minimaal 2-3 eenheden) plasma. Indien vervoer niet mogelijk is: overleg met TTP behandelcentrum over alternatieven.  

Definities gebaseerd op Cuker et al, Blood 2021,⁵⁷ met als aanpassing de afwezigheid in onderscheid tussen een exacerbatie (‘vroeg recidief’, namelijk <4 weken na laatste plasmaferese en anti-VWF therapie) en recidief (>4 weken na laatste plasmaferese en anti-VWF therapie).

Bij een hoge verdenking op acute verworven (=immuun gemedieerde) TTP (i-TTP), corresponderend met een PLASMIC score van 6 of 7,⁸ is het noodzakelijk om direct behandeling te starten om (verdere) orgaanschade te voorkomen. Gezien het snel progressieve karakter van de aandoening dient bevestiging van een ADAMTS13 activiteit <10% niet afgewacht te worden.

De initiële behandeling van verworven TTP bestaat uit:

1. Substitutie van ADAMTS13 en verwijdering van inhiberende antistoffen middels plasmawisselingen;
2. Immuunmodulatie middels prednison en rituximab;
3. Inhibitie van trombotische micro-angiopathie middels caplacizumab.

Figuur 5 illustreert schematisch het behandelschema van verworven TTP.

Figuur 5. Behandelschema verworven TTP.

PW = plasmawisseling. hCR = hematologische complete respons.

Plasmawisseling

• In geval van neurologische symptomen, orgaanischemie en bedreigde zwangerschap is plasmawisseling levensreddend en dient dit onmiddellijk gestart te worden (SORT level A). Ook bij twijfel over de diagnose dient patiënt zo snel mogelijk behandeld te worden als TTP met plasmawisseling. In een systematische review is aangetoond dat plasmawisseling superieur is ten opzichte van plasma-infusie (relatieve risico 0.31, 95% betrouwbaarheidsinterval 0.12–0.79) (SORT level A).¹⁰ Indien plasmawisseling echter niet (direct) beschikbaar is: infundeer 2-3 EH plasma en plaats patiënt zo snel mogelijk over naar een centrum met plasmaferese mogelijkheid en beschikbaarheid caplacizumab (zie bijlage 3).

• Plasmavolume:
  • Start met dagelijks 1.0-1.5 maal het plasmavolume^{58, 59}
  • Verlaag na 3 dagen het plasmavolume naar 1.0 maal (SORT level A)
  • Bereken het te wisselen plasmavolume, zie voor details formules en monogram bijlage 4:
    • Volwassenen ≥14 jaar: Nadler formule⁶⁰
    • Kinderen ≤14 jaar: Linderkamp monogram⁶¹
  • Duur plasmawisseling:
    • In ieder geval de eerste 3 dagen dagelijks plasmawisseling en daarna op geleide van snelheid hematologisch herstel.
    • Stop met plasmawisseling zodra er minimaal 2 dagen achtereen sprake is van een hematologische complete respons.
  • Techniek: Plasmawisseling kan gebeuren in de vorm van plasmaferese (centrifugetechniek) of plasmafiltratie (dialysetechniek) aangezien beide technieken even effectief lijken te zijn in het verwijderen van hoog multimeer von Willebrand factor, zoals aangetoond in een kleine Nederlandse studie.⁶² Bij de gepubliceerde klinische studies met eindpunt mortaliteit is vaak onduidelijk of plasmaferese of plasmafiltratie is toegepast. Plasmaferese heeft als voordeel dat er geen heparine nodig is. Indien (acute) behandeling alleen met plasmafiltratie uitgevoerd kan worden, zal dit gezien de meestal ernstige trombopenie uitgevoerd moeten worden zónder heparine (citraat antistolling als vervanger). Bovendien zal dagelijkse plasmawisseling bij voorkeur pas gestopt worden wanneer een alternatieve diagnose (zeer) waarschijnlijk is.
  • Infusietoegang: Bij voorkeur wordt de centraal veneuze catheter geplaatst vooraf aan de eerste gift caplacizumab óf vindt plasmaferese plaats middels perifere veneuze toegang. Het eerste kan echter in de praktijk leiden tot vertraging in toediening van een eerste dosis caplacizumab. Derhalve kan het zijn dat, zeker bij een fulminante trombo-ischemische presentatie van TTP, het (theoretisch) bloedingsrisico van CVC plaatsing na reeds een gift caplacizumab geaccepteerd moet worden.

Caplacizumab

Caplacizumab is een gehumaniseerd nanobody dat bindt aan het A1-domein van het von Willebrand factor (VWF) eiwit. Door deze binding wordt de interactie van VWF met het glycoproteine Ib-IX-V op de trombocyt voorkomen waardoor het micro-angiopathische proces een halt wordt toegeroepen. Op deze manier dient het middel ter overbrugging tot intreden van immunologisch effect van prednison en eventueel andere immunosuppressieve middelen. Belangrijkste bijwerking inherent aan dit mechanisme is het optreden van bloedingen, welke over het algemeen als niet-ernstig classificeren. Het risico op ernstige bloedingen bedraagt ongeveer 2% en het risico op een ernstige intracerebrale bloeding onder caplacizumab <1%.⁶³ De richtlijncommissie is van mening dat het middel (relatief) gecontra-indiceerd is bij een TTP gepaard gaande met levensbedreigende bloedingen (WHO graad 3-4). Er ontbreekt bewijs over gebruik van caplacizumab bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico, zoals bij gebruik van profylactische of therapeutische antistolling of in geval van TTP-gerelateerde cerebrale ischemische haarden met (risico op) hemorrhagische transformatie. De werkgroep is van mening dat terughoudendheid hier geboden is. Met betrekking tot antistolling kan een praktische benadering zijn om caplacizumab zo snel mogelijk na coupering van antistolling te starten. Bij cerebrale bloedingen dient men zeer terughoudend te zijn; de uitgebreidheid van de cerebrale ischemie versus het bloedingsvolume en de verwachte progressie van beide onder behandeling van caplacizumab dienen hierbij tegen elkaar afgewogen te worden.⁶⁴ Overleg met de landelijke TTP werkgroep wordt in deze uitzonderlijke situaties sterk geadviseerd.

Behandeling met caplacizumab tot maximaal 58 dagen na laatste plasmaferese is veilig en effectief gebleken in de eerste lijnsbehandeling van TTP.^65-70 De voor plasmaferese benodigde hoeveelheid plasma neemt met meer dan 30% af, responsen treden sneller op met reductie van exacerbaties en de ziekenhuis- en opnameduur wordt verkort. Wel is de kans op een recidief TTP in de periode na staken van het middel groter indien geen immunologische complete respons (=ADAMTS13 activiteit ≥10%) is bereikt. De werkgroep is van mening dat calpacizumab als initiële behandeling aan de standaardbehandeling van plasmawisseling en corticosteroïden bij alle patiënten dient te worden toegevoegd.

• Indicatie: sterke verdenking op of reeds bewezen TTP (ADAMTS13 activiteit <10%). Bij gerede twijfel over de diagnose TTP én afwezigheid van orgaanischemie wordt behandeling met prednison en plasmaferese opgestart in afwachting van de ADAMTS13 activiteit. Indien ADAMTS13 activiteit <10% blijkt te zijn, wordt alsnog caplacizumab aan de behandeling toevoegen. Behoudens enkele case reports zijn er geen gegevens over veiligheid van caplacizumab tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding, zie voor details hoofdstuk 7.^71-73

• Dosis:
  • Dag 1:
    • 10 mg IV eenmalig toedienen 0-6 uur voorafgaand aan plasmawisseling
    • 10 mg SC eenmalig toedienen direct aansluitend aan plasmawisseling
  • Vanaf dag 2 na laatste plasmawisseling:
    • 10 mg SC dagelijks toedienen direct aansluitend aan plasmawisseling
  • Duur: deze is afhankelijk van het moment van bereiken van een immunologische respons (=ADAMTS13 activiteit ≥10%). Zodra bereikt, wordt caplacizumab gestaakt.⁷⁴ De behandelduur wordt uiterlijk 58 dagen gecontinueerd, ook indien nog geen immunologische respons is bereikt. Indien echter op dag 58 ook nog geen hematologische respons is bereikt, overweeg continueren en intensiveer waar mogelijk immunosuppressieve behandeling. Overleg in deze situatie altijd met de TTP werkgroep over vervolg van behandeling (bij voorkeur middels privacy-veilige TTP Doctolib app). Alle TTP behandelcentra zijn via een afgevaardigde vertegenwoordigd in de landelijke TTP werkgroep en hebben toegang tot deze app (kwaliteitseis VI; zie voor centra bijlage 3).
  • Toetsing gebruik: Behandeling met caplacizumab dient altijd overlegd te worden met en getoetst te worden door de TTP werkgroep (middels privacy-veilige TTP Doctolib app). Indien overleg vóóraf aan start niet mogelijk is (nacht, weekend, zeer spoedeisende situatie) dient dit uiterlijk de eerstvolgende werkdag plaats te vinden (kwaliteitseis V).

Caplacizumab bij kinderen <18 jaar

• Er zijn beperkte data over de behandeling met caplacizumab bij kinderen met verworven TTP; de inclusieleeftijd in de gepubliceerde fase 2 en fase 3 trials was vanaf 18 jaar.^{65, 67} Het gebruik van caplacizumab bij kinderen met TTP is beschreven in meerdere case reports.^{69, 75-78} De behandeling met caplacizumab bij verworven TTP bij kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht boven de 40 kg is gebaseerd op een farmacokinetisch-farmacodynamisch populatiemodel en goedgekeurd door de EMA. Behandeling met caplacizumab dient altijd getoetst te worden door de TTP werkgroep (middels privacy-veilige TTP Doctolib app).
• Er zijn nog minder data omtrent gebruik van caplacizumab in de behandeling van verworven TTP bij kinderen <12 jaar en met een lichaamsgewicht <40 kg. Volgens een vervolgstudie op bovengenoemd simulatiemodel induceert een dosis van 5 mg bij kinderen >2 jaar en <40 kg een caplacizumab exposure en suppressie van vWF:Ag levels vergelijkbaar met levels in volwassenen.⁷⁹ Een case series uit de UK met daarin vier patiënten, de jongste patiënt 33 maanden oud, toonde effectiviteit en veiligheid.⁸⁰ Het is wenselijk om contact op te nemen met de TTP werkgroep hoe caplacizumab voor deze leeftijdsgroep kan worden ingezet bij de behandeling.

Prednison

• Startdosis is prednison 1 mg/kg. In geval van immunologische respons (ADAMTS13 activiteit >10%) dosis afbouwen in 2-3 weken. Indien na 4 weken nog geen iCR is bereikt, ook dan prednison afbouwen tot 0 mg en start alternatieve medicatie na 4 giften rituximab (zie 5.4).
• Indien gestart is met methylprednisolon 1 gram 1dd gedurende 3 dagen, hierna vervolgen met oraal prednison 1 mg/kg met duur en afbouwschema zoals hierboven.
• In geval van gerede twijfel aan de diagnose TTP en belangrijke contra-indicaties (infecties) kan start van corticosteroïden worden uitgesteld totdat de diagnose TTP zeer waarschijnlijk is (bevestiging van ADAMTS13 activiteit <10%).

Rituximab

• Rituximab is sinds de voorlaatste richtlijnversie (oktober 2024) onderdeel van de eerstelijns behandeling en wordt ook hiervoor vergoed, gericht op het bespoedigen van een immunologische respons.
• Start na confirmatie van diagnose TTP (ADAMTS13 activiteit <10%) met rituximab 375 mg/m2, totaal 4 giften 2x/week (dag 1,4,8,11, schema aanhouden ook na bereiken van hCR en dus staken van plasmaferese). De uitslag van de anti-ADAMTS13 antistoffen diagnostiek wordt hiervoor niet afgewacht, tenzij een zeer reële verdenking op cTTP of (relatieve) contra-indicatie voor toevoegen van rituximab zoals in een zwangerschap.
• In geval van start rituximab dient gescreend te worden op een actieve of doorgemaakte infectie met hepatitis B en zo nodig profylaxe gestart te worden conform landelijke richtlijnadviezen.⁸¹
• Rituximab doseringen die vallen in de periode waarin ook plasmaferese plaatsvindt dienen direct aansluitend aan de plasmawisseling toegediend te worden om de klaring te beperken. Alhoewel het doseringsinterval van rituximab geen effect heeft op de snelheid van bereiken en diepte van B-cel depletie en de klinische meerwaarde onbekend is, wordt met een 2x/week schema in vergelijking met wekelijkse toedieningen sneller adequate dalspiegels van rituximab bereikt met theoretisch geredeneerd dan ook een versneld bereiken van immunologische respons.⁸² Het is niet erg aannemelijk dat de beperkte klaring van rituximab middels plasmaferese een negatief effect heeft op bereiken van immunologische respons, o.a. gezien lagere doseringen rituximab ook effectief lijken in TTP en perifere B-cel depletie wel adequaat optreedt met rituximab tijdens plasmawisseling.^{82, 83}

Overige maatregelen:

• Met de introductie van caplacizumab is er geen indicatie voor aspirine of andere trombocyten aggregatieremmers bij cardiale ischemie/CVA.
• Foliumzuur 1dd 5 mg tot het bereiken van een complete hematologische respons.
• Protonpompremmer tijdens de volledige behandeling met prednison, inclusief afbouwen.
• Erytrocytentransfusie bij symptomatische anemie (Zie CBO Bloedtransfusie richtlijn 2020).
• Trombocytenconcentraat alleen bij levensbedreigende bloedingen (WHO graad 3-4) en niet preventief bij ingrepen of bloedingen WHO graad 1-2. Gezien de pathofysiologie van TTP is terughoudendheid met trombocytentransfusie gewenst. De negatieve invloed van trombocytentransfusie bij TTP is echter onzeker (SORT level C).⁸⁴
• Er is geen plaats voor plasma-infusie als onderhoud/tapering (SORT level B), uitgezonderd tijdens de zwangerschap (zie voor details hoofdstuk 7).
• Indien ADAMTS13 antistoffen niet aantoonbaar blijken bij ADAMTS13 activiteit <10% en er geen alternatieve verklaring bestaat voor het klinisch TMA beeld (zoals drug-induced TTP) moet gedacht worden aan de zeldzame vorm congenitale TTP. Voor details van dit ziektebeeld en behandeling, zie hoofdstuk 6.

Vanaf dag 7 wordt zowel de hematologische als immunologische respons beoordeeld.

Indien hematologische complete respons wordt plasmawisseling gestaakt. 72 uur na de laatste plasmawisseling wordt ADAMTS13 activiteit bepaald (NB dit interval dient ter voorkoming van een foutief-normaal resultaat voor ADAMTS13 activiteit als gevolg van ADAMTS13 substitutie terwijl nog wel actieve TMA). Indien sprake is van een immunologische complete respons (ADAMTS13 activiteit ≥10%) wordt caplacizumab gestaakt en gestart met afbouw prednison tot 0 mg in 2-3 weken. Indien geen sprake is van een immunologische complete respons worden caplacizumab en prednison gecontinueerd (SORT level B). ADAMTS13 activiteit wordt 2x/week bepaald tot een immunologische complete respons bereikt is, waarbij gehandeld wordt zoals hierboven beschreven.

In geval van geen respons of progressieve ziekte kan overwogen worden om de plasmawisselingen te intensiveren (2dd à 1.0 plasmavolume).

Men dient zich te realiseren dat het bereiken van een hematologische respons onder het gebruik van caplacizumab geen betekenis meer heeft ten aanzien van immunologische ziektecontrole. Het bereiken van een immunologische respons, welke beoordeeld wordt aan de hand van de ADAMTS13 activiteit, is de cruciale doelstelling van de behandeling geworden. 

Bovenstaande is schematisch weergegeven in figuur 6 en per type respons samengevat in onderstaande tabel.

Evaluatie en vervolgbeleid nadien:

• Wanneer op dag 30 nog geen complete immunologische respons is bereikt:
  • wordt op basis van steroïd-refractairiteit prednison 1 mg/kg (snel) afgebouwd tot 0 mg (SORT level C).
  • dient 2^e lijnsbehandeling met additionele immunosuppressiva sterk overwogen te worden. De bewijsvoering per middel is beperkt en gecontroleerde studies naar effectiviteit ontbreken. Van de onderstaande middelen zijn observationele data gepubliceerd (voor bespreking van bewijsvoering per middel, zie paragraaf 5.6):
    • Azathioprine
    • Bortezomib
    • Cyclofosfamide pulse (600mg/m2 IV) gift 1+2 à 1 week, gift 3-6 maandelijks (SORT level C)
    • Daratumumab
    • Obinutuzumab
    • NB indien recent rituximab is gegeven, noodzakelijke vaccinaties uitstellen tot 6 maanden na splenectomie met controle van antistof respons.
    • Vincristine IV 2 mg op dag 1 en 1 mg op dag 4 en 7 (SORT level C)

De werkgroep heeft op basis van gerapporteerde responspercentages, mediane tijd tot respons en bijwerkingen profiel de voorkeur voor cyclofosfamide, daratumumab, vincristine of splenectomie. Daratumumab is op moment van publicatie van deze versie van de richtlijn niet vergoed voor deze indicatie.

In geval van behandelmogelijkheden binnen studieverband heeft dit de voorkeur.

Overleg in deze situatie laagdrempelig met de TTP werkgroep over timing en keuze van behandeling (middels privacy-veilige TTP Doctolib app).

• Milde klinische presentatie zonder neurologische/cardiale symptomen met trombocyten >80 x 10⁹/L
  • Prednison 1 mg/kg gedurende 2 weken en maximaal 3 weken. Daarna in 2-3 weken afbouwen.
  • Dagelijks infusie van 2-3 EH plasma.
  • (herhaling van) rituximab (375 mg/m2, geen voorkeur voor 1x/week of 2x/week toediening, totaal 4 giften, SORT level C). Indien recente behandeling met rituximab en/of indien nog een diepe B-cel lymfopenie bestaat, lijkt de rationale voor herhaling van rituximab beperkt, alhoewel gerichte data hierover ontbreekt.
  • Bij uitblijven verbetering binnen 72 uur: plasmawisseling.
  • Bepaal ADAMTS13 activiteit 2x/week. Bij geen herstel ≥10%: start additionele immunosuppressieve therapie. Keuze afhankelijk van eerdere behandelingen en respons, voor opties zie onder initiële behandeling.

• Bij trombocyten <80 x 10⁹/L
  • Herstart primaire behandeling
    • Indien recidief ≥1 maand na laatste dosis caplacizumab: herstart primaire behandeling middels plasmawisseling, prednison en caplacizumab (zie paragraaf 5.3). Keuze voor of en welke additionele immunosuppressieve therapie, inclusief herhalen van rituximab, is afhankelijk van (interval na) eerdere behandelingen en respons (voor opties zie paragraaf 5.4).
    • Indien recidief ≤1 maand na laatste dosis caplacizumab: herstart prednison en plasmaferese, intensiveer immunosuppressieve therapie, vervolg ADAMTS13 activiteit 2x/week, en overleg laagdrempelig met de TTP werkgroep, ook in kader wel/geen herstart van caplacizumab(middels privacy-veilige TTP Doctolib app). Keuze immunosuppressieve therapie afhankelijk van eerdere behandelingen en respons (voor opties zie paragraaf 5.4).

• Bij ≥2 recidieven
  • Overweeg splenectomie (SORT level C) of (additionele) immunosuppressieve behandeling bij patiënt in remissie. Keuze afhankelijk van eerdere behandelingen en respons, voor opties zie onder paragraaf 5.4. NB indien recent rituximab is gegeven, noodzakelijke vaccinaties uitstellen tot 6 maanden na splenectomie met controle van antistof respons.

Persisteren/recidiveren van ADAMTS13 activiteit <10% is een risicofactor voor een klinisch recidief TTP.^{85, 86}

Voor klinisch progressieve ziekte/klinisch recidief gelden een drietal interventies:

1. Continueren, intensiveren, herstarten plasmawisseling. Continueren/ herstarten van plasmawisseling is van deze mogelijkheden het belangrijkst. Indien de TTP progressief is onder plasmawisseling is verdere intensivering van wisselingen (2dd/ophogen volume) aangewezen (SORT level B).
2. Intensiveren van immuunmodulatoire behandeling:
   1. Rituximab (indien nog niet toegediend)
   2. NB indien recent rituximab is gegeven, noodzakelijke vaccinaties uitstellen tot 6 maanden na splenectomie met controle van antistof respons.
   3. Intensiveren immunosuppressieve behandeling, zie ook paragraaf 5.4
3. Indien bedreigde vitale functies: naast immuunmodulerende behandeling toevoegen caplacizumab.

Opschalen immuunmodulatoire behandeling

De bewijsvoering per middel is beperkt en vergelijkende studies naar effectiviteit ontbreken. Van de onderstaande middelen zijn retrospectieve, observationele data gepubliceerd:

Azathioprine

Een retrospectieve Italiaanse cohortstudie beschrijft 21 patiënten met een immunologisch refractair of recidief TTP (in hematologische remissie) die behandeld werden met azathioprine. Mediane dosis azathioprine bedroeg 1.3 mg/kg/dag, met een mediane behandelduur van 16 maanden en mediane follow-up periode van 40 maanden. Een totaal van 48% patiënten bereikte een (minimaal partiele) respons op ADAMTS13 activiteit; 33% bereikte een complete ADAMTS13 respons. Cumulatieve recidief incidentie bedroeg 6% na 1 jaar en 21% na 2 jaar.⁸⁷

Bortezomib

In een retrospectieve Italiaanse case series leidde minimaal 1 cyclus bortezomib (1.3 mg/m2 dag 1,4,8,11) tot een ADAMTS13 respons in 10/17 (59%) rituximab-refractaire patiënten. Zeven van 17 patiënten werden pre-emptief behandeld vanwege verlies van immunologische respons, de overige patiënten ten tijde van een overt klinisch recidief. Behandelduur bedroeg 1 cyclus (a 4 giften) in 50% van de patiënten. Mediane tijd tot respons bedroeg 30 dagen (IQR 7-120 dagen) en mediane duur van immunologische respons 22 maanden (IQR 10-38).⁸⁸

Een systematisch overzicht van gerapporteerde casuïstiek (N=36 patiënten) rapporteerde vergelijkbare effectiviteit, alhoewel hier bij een deel van de patiënten de respons mogelijk ook toe te schrijven was aan simultane infusie van rituximab.⁸⁹

Caplazicumab

Zie paragraaf 5.3.

Cyclofosfamide

Cyclofosfamide pulse therapie is als salvage therapie beschreven met gunstig resultaat in 5 patiënten (SORT level C).⁹⁰

Daratumumab

Meerdere case reports^91-93 en een Franse case series met 7 patiënten⁹⁴ beschrijven gunstige resultaten van daratumumab in patienten die refractair waren op rituximab en/of andere immuunmodulatoire middelen. In de Franse publicatie ontvingen patiënten mediaan 6 (2-40) wekelijkse giften a 1800 mg IV. Zes van 7 patiënten bereikten een ADAMTS13 respons na mediaan 21 (6-73) dagen met in 50% een aanhoudende respons na een mediane follow-up duur van 26 maanden.

Alternatieve monoklonale CD20 antistoffen: obinutuzumab, ofatumumab.

De verschillende beschikbare monoklonale anti-CD20 antistoffen hebben verschillende mechanistische effecten. Rituximab en ofatumumab betreffen een type 1 anti-CD20 antistof en obinutuzumab betreft een type 2 gehumaniseerde IgG1 antistof. Type 1 antistoffen resulteren vooral in complement-gemedieerde cytotoxiciteit (CDC), terwijl type 2 antistoffen met name NK-cel gemedieerde cellysis (ADCC) en fagocytose (ADCP) induceren.⁹⁵

In een Frans retrospectief patiëntencohort werden vanwege rituximab-refractairiteit (N=32) en/of intolerantie  (N=25, serumziekte) of beide (N=3) totaal 60 patiënten behandeld met obinutuzumab. In 85% werd een ADAMTS13 respons bereikt: (77% versus 95% in rituximab-refractaire versus intolerante patiënten). Mediaan aantal doseringen was 3 (IQR 1-4) en mediane tijd tot respons 36 dagen (IQR 17-80).⁹⁶

Beperktere data maar met vergelijkbare resultaten zijn beschikbaar voor het middel ofatumumab.⁹⁷

Splenectomie

Voor splenectomie zijn 2 studies verschenen met gunstige uitkomst bij progressieve/refractaire TTP ondanks plasmawisseling en om recidieven te voorkomen.^{90, 98}

In de studie van Kappers-Klunne uit 2005 met 9 patiënten met refractaire ziekte werd in 5 patiënten een snel klinisch herstel gezien. Één patiënt overleed aan progressieve ziekte.⁹⁸

De Franse studie uit 2012 met 13 patiënten met progressieve ziekte laat een gunstige respons in 12 patiënten zien en 1 overleden patiënt een dag na splenectomie.⁹⁰

Gezien de snelle respons is er bij acuut bedreigde, refractaire ziekte een plaats voor splenectomie.

NB indien recent rituximab is gegeven, noodzakelijke vaccinaties uitstellen tot 6 maanden na rituximab met controle van antistof respons.

Vincristine

Effectiviteit met snelle responsen zijn beschreven in oudere case series in het pre-rituximab tijdperk. Toediening: Vincristine IV 2 mg op dag 1 en 1 mg op dag 4+7. Een positieve en snelle respons is gezien in meerdere case series.^99-102 Vincristine toedienen ná de plasmaferese.

Gezien ADAMTS13 activiteit prognostisch is voor het optreden van een recidief wordt deze herhaald uiterlijk 6 weken na de laatste dosis caplacizumab, nadien na 3, 6 en 9 maanden gedurende het eerste jaar na het event en (minimaal) 2x per jaar in het tweede jaar. Bij uitblijven van een (immunologisch) recidief volstaat daarna jaarlijkse monitoring, waarbij op individuele basis de controlefrequentie geïntensiveerd kan, bijvoorbeeld vanwege dynamiek van ADAMTS13 activiteit, beginnend herstel van B-cel constitutie na rituximab of voorkeur van patiënt.

Patiënten met een immunologisch maar geen klinisch recidief TTP (ADAMTS13 activiteit <10%) hebben een 74% risico op klinisch recidief binnen 7 jaar. Pre-emptieve behandeling met rituximab is zeer efficiënt in het voorkomen van dit klinisch recidief (risicoreductie 74%, number needed to treat 1.6) (SORT level B). Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen.

Bij een immunologisch recidief is het advies om rituximab te starten (375 mg/m2, geen voorkeur voor 1x of 2x/week, totaal 4 giften).⁸⁶. Overweeg ook pre-emptieve behandeling met rituximab of eventueel corticosteroïden in geval ADAMTS13 activiteit nog >10% maar in sterk dalende trend (SORT level C). Indien rituximab in de initiële behandeling gegeven is, is de werkgroep van mening dat herhaling van rituximab zinvol kan zijn na een initiële respons van ten minste 6-12 maanden. Deze termijn is ook in lijn met elders gerapporteerde mediane hersteltijd van 9 maanden voor de perifere circulerende B-cel populatie.¹⁰³ Indien herhalen van rituximab niet zinvol wordt geacht, dient alternatieve immunosuppressieve behandeling overwogen te worden (SORT level C). Voor opties zie paragraaf 5.4.  

De TTP patiëntenvereniging geeft aan dat veel patiënten een lange nacontrole willen hebben (kwaliteitseis IV) en ook gebaat zijn bij aandacht voor conditioneel fysiek herstel, bijvoorbeeld via een fysiotherapeutisch programma. Patiënten met een doorgemaakte TTP hebben significant vaker klachten van chronische vermoeidheid, depressie, verminderd concentratie vermogen, ervaren een verlaagde vitaliteit en hebben een verhoogde mortaliteit. Mede gezien de noodzaak tot levenslange controles kan TTP inmiddels beschouwd worden als chronische aandoening. Ook komen hypertensie en andere auto-immuunziekten frequenter voor.^{104, 105}

Congenitale trombotische trombocytopenische purpura (cTTP) betreft een zeldzaam en nog relatief onbekend subtype van TTP met een geschatte incidentie van 0.5-2 per miljoen inwoners, overeenkomend met 2-10% van de TTP casuïstiek in internationale registers.

Het ziektebeeld wordt veroorzaakt door een bi-allelische (homozygote of compound heterozygote) ADAMTS13 genmutatie, resulterend in een synthese- of functiestoornis van het enzym ADAMTS13.

De symptomen en ernst van de aandoening kunnen sterk verschillen tussen patiënten onderling. Het spectrum behelst recidiverende acute TTP episoden met ernstige (blijvende) ischemische orgaanschade tot volledige afwezigheid van optreden van acute episoden en chronische klachten.¹⁰⁶ Er lijkt geen duidelijk lineair verband tussen de mate van de ADAMTS13 deficiëntie en het klinisch fenotype alsmede met de onderliggende specifieke genmutaties.⁹ De onderliggende verklaringen hiervoor zijn nog onbekend.

Symptomatologie kan al vanaf jonge leeftijd aanwezig kan zijn, maar de diagnose cTTP wordt in het merendeel van de patiënten in laat-adolescentie dan wel op volwassen leeftijd gesteld. In algemeenheid is diagnosestelling op de kinderleeftijd geassocieerd met een ernstiger klinisch fenotype.⁹ Uitingen van de ziekte kunnen betreffen: acute TTP events met orgaanischemie, chronische ischemische orgaanschade, en ook chronische neuropsychiatrische symptomen. Orgaanschade komt hierbij niet alleen voort uit acute TTP events, maar kan ook het gevolg zijn van subacute, soms zelfs subklinische, chronische trombotische microangiopathische (TMA) activiteit. Slechts ongeveer de helft van de patiënten heeft een chronische trombocytopenie of andere biochemische tekenen van TMA activiteit. Een observationele studie vanuit het internationale cTTP register rapporteerde een mediane incidentie van 0.35 TTP events per jaar, waarbij de helft van dit cohort patiënten betrof waarin geen events optraden (event rate 0.0/jaar), wat de opvallende heterogeniteit van dit ziektebeeld illustreert.¹⁰⁷

Zwangerschap is een uitlokkende factor voor een acuut TTP event en daarom relatief vaak de trigger tot diagnose (zie voor details hoofdstuk 7 in deze richtlijn). Deze patiënten lijken een specifieke subgroep te vormen, met vaak buiten de zwangerschappen geen of zelden optreden van acute TTP episoden.¹⁰⁸

Differentiaal diagnostisch moet aan cTTP gedacht worden indien bij een beeld van TMA met/zonder overte orgaanischemie een ADAMTS13 activiteit <10% wordt gevonden, maar hierbij geen antistoffen tegen ADAMTS13 aantoonbaar zijn. Alleen uitvoeren van een mengproef, waarbij ADAMTS13 activiteit voor en na toevoeging van gezond donorplasma wordt vergeleken, is onvoldoende conclusief voor uitsluiten van aanwezigheid van ADAMTS13-autoantistoffen. Hiertoe dient (ook) een ELISA-gebaseerde assay verricht te worden, die zowel aanwezigheid van neutraliserende als ook niet-neutraliserende antistoffen evalueert.^{109, 110} In geval hierbij geen autoantistoffen aantoonbaar zijn is, zonder alternatieve verklaring voor het klinisch TMA beeld, zoals bijvoorbeeld drug-induced TTP, de diagnose congenitale TTP zeer aannemelijk. In dit geval dient aanvullende mutatie analyse van het ADAMTS13 gen verricht te worden (beschikbaar via Sanquin, Radboudumc).

In geval van een behandelindicatie dienen resultaten van genetische diagnostiek niet afgewacht te worden, maar behandeling onder werkdiagnose cTTP gestart te worden. 

In tegenstelling tot iTTP is immunosuppressieve behandeling bij cTTP niet zinvol. De behandeling is gericht op suppletie van het deficiënte ADAMTS13 protease.

Afhankelijk van de ernst van de cTTP vindt behandeling alleen plaats tijdens acute TTP episoden (on demand), dan wel chronisch als profylactische onderhoudsbehandeling (meestal elke 1-3 weken). Het doel van behandeling is streven naar een voldoende functioneel ADAMTS13 activiteitsgehalte, met normalisatie van trombocyten als belangrijke remissieparameter.

Tot recent was de enige in Nederland beschikbare suppletietherapie het toedienen van ontdooid solvent-detergent plasma (dosis 10-15 ml/kg intraveneus, iedere 2-3 weken). De absolute reductie op incidentie van TTP events is hiervan onbekend. Wel hebben internationale registratiestudies laten zien dat plasmasuppletie vaak niet voldoende effectief is om volledige ziektecontrole te bereiken: ondanks chronische plasmasuppletie traden met regelmaat acute TTP episoden en ischemische orgaancomplicaties op, het meest uitgesproken onder jonge kinderen (incidentie >1.0 per jaar).^{107, 111} Allergische reacties of volumeoverbelasting zijn bekende redenen waardoor plasma slecht verdragen wordt door relatief veel patiënten.

Sinds september 2025 is naast plasmasuppletie het recombinant ADAMTS13 enzymvervangingsmiddel apadamtase (Adzynma®) beschikbaar voor behandeling van kinderen en volwassenen (alle leeftijdsgroepen). Ten opzichte van plasmasuppletie wordt met dit middel na IV toediening hogere piekwaarden van ADAMTS13 activiteit bereikt (100% versus 23%) met een langere periode van ADAMTS13 activiteit ≥10% (5.2 dagen versus 1.7 dagen). Een multinationale, multicentrische fase 3 cross-over studie met apadamtase versus plasma in 48 patiënten met cTTP toonde echter geen reductie van acute TTP events op (1 versus 0 gedurende een behandelperiode van 6 maanden), mogelijk gerelateerd aan een relatief korte behandelperiode en inclusie van patiënten met vooral een relatief mild klinisch fenotype. De studie toonde wel een significante reductie van TTP manifestaties onder apadamtase, waaronder trombocytopenie, neurologische symptomen, en tevens minder bijwerkingen.¹¹² De reductie van lange termijn orgaanschade zal uiteindelijk moeten worden vastgesteld vanuit registratiestudies met patiënten die apadamtase langdurig gebruiken.

Apadamtase wordt als weesgeneesmiddel onder strikte voorwaarden middels een add-on vergoed, conform het door ZN goedgekeurde weesgeneesmiddelprotocol dat werd opgesteld door de cTTP werkgroep in samenwerking met CieBAG. Patiënten dienen te voldoen aan onderstaande criteria en besproken te worden in de indicatiecommissie van de cTTP werkgroep. Behandeling is vooralsnog gelimiteerd aan cTTP behandelcentra. Er zal jaarlijks naar ZN over toepassing van het middel gerapporteerd worden vanuit de indicatiecommissie.

Definities

Acuut TTP event: trombotische micro-angiopathie met een minimaal 50% daling van trombocyten en/of minimale trombocytopenie van <100×10⁹/L met een stijging van LDH > 2x boven de normaal waarde met/zonder klinische symptomatologie.

Ischemische orgaanschade van onderstaande organen/orgaanbetrokkenheid zonder aannemelijke andere etiologische verklaring dan een ADAMTS13 deficiëntie.

• doorgemaakte cerebrale ischemie met persisterende of passagère neurologische uitval en/of radiologisch bewijs van doorgemaakte cerebrale ischemie (middels MRI of MRI-MRA cerebrum)
• ischemisch-bepaald nierfalen en proteïnurie
• een doorgemaakt cardiaal ischemisch event, ischemisch-bepaalde cardiomyopathie
• andere ischemische orgaanschade, zoals darmischemie
• chronische neuropsychiatrische symptomen, gedefinieerd als: met het dagelijks leven interfererende klachten van hoofdpijn, migraine met/zonder aura, visusstoornissen, stemmingsstoornissen, geheugenstoornissen, stoornissen in aandacht/concentratie, vermoeidheid, motorische stoornissen, sensorische stoornissen.

Apadamtase: plaats van toediening

Op moment van publicatie van de richtlijn is vergoeding van behandeling met apadamtase gelimiteerd tot de zes cTTP behandelcentra (UMCG, ErasmusMC, HagaZiekenhuis, Radboudumc, LUMC, AmsterdamUMC).

Apadamtase: behandelindicaties

Om voor behandeling met apadamtase in aanmerking te komen moet een patiënt voldoen aan de volgende startcriteria:

• ADAMTS13 activiteit <10%;
• Afwezigheid van ADAMTS13 auto-antistoffen
• (Bij voorkeur) mutatie-analyse bewezen diagnose cTTP. In geval geen mutatie kan worden aangetoond, kan bij herhaaldelijke afwezigheid van auto-antistoffen en/of positieve familie anamnese cTTP waarschijnlijk worden gemaakt;
• Behandelindicatie is besproken en goedgekeurd door de landelijke cTTP indicatiecommissie.

Aanmelding kan via werkgroepttp@hematologienederland.nl. Gebruik hiervoor het apadamtase-cTTP aanmeldformulier (beschikbaar via de NVVH website). In geval van een acute indicatie voor start van on demand behandeling is het toegestaan dat de indicatie achteraf besproken wordt in de indicatiecommissie, mits vooraf met minimaal twee leden van de commissie is afgestemd (bijvoorbeeld via TTP Doctolib app). Voor samenstelling van de indicatiecommissie, zie website NVVH.

Naast bovenstaande criteria moet tevens voldaan worden aan een criterium vermeld onder A of B:

1. Startcriteria voor onderhoudsbehandeling apadamtase:

Patiënten komen in aanmerking voor een onderhoudsbehandeling met apadamtase indien: een doorgemaakt acuut TTP event en/of bewijs van (passagère of persisterende) ischemische orgaanschade en/of aanwezigheid van chronische neuropsychiatrische symptomen, waarbij redelijkerwijs een causale relatie met de ADAMTS13 deficiëntie verondersteld wordt. 

Hierbij is tevens van toepassing:

1. Het doormaken van een acuut zwangerschapsgerelateerd TTP event zonder doorgemaakte events buiten de zwangerschap en zonder bewijs van chronische TTP-gerelateerde orgaanschade en/of chronische neuropsychiatrische symptomen kwalificeert niet voor continuering van behandeling buiten de zwangerschap, gezien de momenteel nog onbekende preventieve bijdrage bij dit specifieke fenotype cTTP.¹⁰⁸ Voor adviezen rondom behandeling van cTTP tijdens zwangerschap: zie hoofdstuk 7.
2. Indien een patiënt met cTTP patiënt niet in aanmerking komt voor start van chronische onderhoudsbehandeling dient de patiënt prospectief actief gescreend te worden op het ontstaan van een behandelindicatie, d.w.z: (minimaal) jaarlijks screening van nierfunctie, proteïnurie en hartfunctie (proBNP, ECG en op indicatie echocardiogram), 1x/2 jaar verrichten van MRI-MRA cerebrum, en jaarlijkse screening op neuropsychiatrische symptomen.

B. Startcriteria voor behandeling op indicatie (on demand):

1. Behandeling gedurende de zwangerschap, vanaf conceptie tot 6 weken postpartum, ook indien pre-conceptie geen onderhoudsbehandeling met apadamtase. Voor adviezen rondom (plasma)behandeling van cTTP tijdens zwangerschap: zie hoofdstuk 7.
2. Overweeg rondom majeure operaties (gedefinieerd als: intermediair risico (tonsillectomie, adeno-tonsillectomie, cholecystectomie, gewricht vervangende operatie, appendectomie, artroscopie, niertransplantatie, sectio caesarea, splenectomie, hysterectomie) en hoog risico (coronaire bypassoperatie, neurochirurgische operaties, cardiale chirurgie, grote vaatchirurgie, hersenchirurgie, transplantatie (lever, nier, hart of long), elke operatie met > 4 uur anesthesie)).
3. Indien patiënt reeds een onderhoudsbehandeling apadamtase heeft, plan de ingreep binnen 3 dagen na toediening apadamtase of overweeg een extra dosis preoperatief.

Apadamtase: dosering

Apadamtase wordt als volgt gedoseerd:

• Profylactische onderhoudsbehandeling: 40 IE/kg eenmaal per twee weken. Het interval kan worden aangepast naar éénmaal per week bij onvoldoende klinische respons (zie verderop).
• On demand behandeling:
  • Preoperatieve profylactische dosis: eenmalig 40 IE/kg op de dag voor of de dag van ingreep (minimaal 1 uur voor ingreep).
  • Profylactische behandeling gedurende zwangerschap: dosering als onder onderhoudsbehandeling.
  • Acuut TTP event (ook indien zwangerschapsgerelateerd):
    • Dag 1: 40 IE/kg 1dd
    • Dag 2: 20 IE/kg 1dd
    • Dag 3: 15 IE/kg 1dd tot 2 dagen na hCR.
    • Vanaf 2 dagen na bereiken hCR: ga over op schema van onderhoudsbehandeling.
  • Er is momenteel nog geen data beschikbaar om de dosering te sturen op een minimale dalwaarde van ADAMTS13 activiteit.

Apadamtase: monitoring van respons

On demand behandeling ter behandeling van een acuut TTP event wordt geëvalueerd conform responscriteria voor iTTP. Doel is het zo snel mogelijk bereiken van een hCR (normalisatie van trombocyten), resolutie van nog reversibele klinische symptomatologie en voorkomen van nieuwe ischemische orgaanschade.

Evaluatie van klinische effectiviteit van profylactische behandeling dient minimaal na 3, 6 en daarna eenmaal per 12 maanden plaats te vinden door de cTTP werkgroep (vereiste rondom vergoeding van het middel). Gebruik hiervoor het apadamtase-cTTP responsevaluatie formulier (beschikbaar via de NVVH website).

De volgende criteria worden gebruikt bij de overweging om de behandeling met apadamtase te stoppen:

• Optreden van bijwerkingen of het niet goed verdragen van apadamtase;
• Onvoldoende klinisch effect, d.w.z. geen reductie van het aantal acute TTP-episodes en/of toename van neuropsychiatrische symptomen, ondanks goede therapietrouw en gemaximaliseerde dosering;
• Indien er geen verbetering optreedt op TMA parameters (trombocytopenie, LDH) dient een alternatieve verklaring hiervan overwogen te worden.
• Onvoldoende therapietrouw.
• Indien er een doorbraak event optreedt is dit onvoldoende reden de behandeling te staken.

Als gevolg van een sterke toename van endotheliale VWF productie en afname van ADAMTS13 antigen is zwangerschap een bekende uitlokkende factor voor een acute TTP episode.^{113, 114} Zwangerschap gerelateerde TTP kan in elk trimester van de zwangerschap optreden, maar met name het 3^e trimester en de postpartum periode betreft de risicoperiode.⁵ Binnen deze groep van zwangerschap gerelateerde TTP wordt bij de helft van patiënten geen ADAMTS13-autoantistoffen gevonden, zeer suggestief voor een diagnose van congenitale TTP met/zonder bewezen ADAMTS13 mutaties.¹⁰⁸

Bij een eerste diagnose TTP, bewezen door verlaagde ADAMTS13 activiteit (<10%), dient altijd en zo spoedig mogelijk onderzoek naar antistoffen tegen ADAMTS13 worden ingezet. Bij ontbreken van neutraliserende of inhiberende ADAMTS13-antistoffen dient sterk rekening gehouden te worden met de diagnose congenitale TTP en genetisch vervolgonderzoek ingezet te worden, aangezien deze diagnose belangrijke beleidsconsequenties heeft voor de verdere behandeling.¹¹⁵ In afwachting van deze diagnostiek moet overwogen worden om nog niet te starten met rituximab, indien de klinische situatie dit toelaat. Caplacizumab is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Onderscheid tussen TTP en met andere oorzaken van TMA, zoals pre-eclampsie/HELLP en CaHUS, kan uitdagend zijn. Een belangrijke aanwijzing voor een andere diagnose dan TTP betreft een ADAMTS13 activiteit >20%.

Immuungemedieerde TTP in de zwangerschap wordt initieel behandeld met plasmaferese en prednison en afhankelijk van het stadium van de zwangerschap ook met rituximab. Caplacizumab heeft uit veiligheidsoogpunt geen plaats in de initiële behandeling.

Plasmawisseling en prednison worden gestart conform de adviezen buiten de zwangerschap. Prednison passeert niet de placenta, maar terughoudend t.a.v. gebruik van methylprednisolon is geboden gezien dit middel de placenta kan passeren, idem als dexamethason. Van belang is te realiseren dat bij normaliseren van het bloedbeeld onder plasmawisseling auto-antistofproductie tegen ADAMTS13 nog aanwezig kan zijn, zeker wanneer niet gestart wordt met rituximab. Derhalve kan overwogen worden om na bereiken van een hCR als onderhoudsbehandeling de plasmawisselingen (of eventueel plasmainfusies) te continueren op geleide van ADAMTS13 activiteit.

• Schema plasmawisseling in de zwangerschap: 1e 3 dagen aansluitend, minimaal 7 plasmawisselingen in 9 dagen. Wisselvolumes zoals buiten de zwangerschap worden hier gebruikt. In het 2^e en 3^e trimester moet rekening gehouden worden met een toename van het maternale plasmavolume waartoe het berekende plasmavolume op basis van gewicht van voor de zwangerschap met een factor 1.5 verhoogd wordt.¹¹⁶
• Overweeg daarna, indien persisterende ADAMTS13 <10%, om plasmawisselingen of plasmainfusies laagfrequent te continueren ter voorkoming van een klinisch recidief en ter overbrugging tot intreden van respons op ADAMTS13 activiteit van gestarte immuunsuppressiva. Zie ook paragraaf 7.3.

Behoudens een drietal case reports^71-73 zijn er geen gegevens over veiligheid van caplacizumab tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding. Door placenta-passage is er op theoretische gronden een verhoogd risico voor bloedingen bij de foetus. Gebruik van caplacizumab wordt daarom gedurende de gehele zwangerschap ontraden. In geval van levensbedreigende klinische situatie kan, afhankelijk van stadium van de zwangerschap, gebruik overwogen worden, waarbij de risico’s van (refractaire) i-TTP voor moeder afgewogen moeten worden tegen de potentiële nadelen voor het kind. Overleg in deze situatie met de landelijke werkgroep.

In het eerste trimester kan rituximab waarschijnlijk de placenta niet passeren, en er zijn geen negatieve zwangerschapsuitskomsten beschreven bij gebruik in deze periode. Rituximab kan (vanaf het 2^e trimester) de placenta passeren en daarmee resulteren in een B-cel depletie bij de neonaat. Er zijn geen veiligheidsgegevens bekend over behandeling met rituximab in geval van i-TTP. In gepubliceerde casuïstiek in de niet-TTP setting werden geen negatieve klinische gevolgen bij het kind gezien,^117-119 m.n. geen verhoogde incidentie van ernstige infecties of aangeboren afwijkingen. Gezien de effectiviteit van rituximab op herstel ADAMTS13 activiteit en daarmee op risicoreductie van iTTP-gerelateerde complicaties wordt het middel in naburige landen steeds laagdrempeliger geïncorporeerd in de eerstelijnsbehandeling van zwangerschap gerelateerde i-TTP. Op basis van deze gegevens adviseert de werkgroep om tijdens het 1^e trimester rituximab standaard toe te voegen aan de behandeling van iTTP.  Tijdens het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap moeten de voor- en potentiële nadelen van rituximab kritisch tegen elkaar afgewogen worden, met als sturende factoren de duur van zwangerschap, (snelheid van) respons op initieel gestarte therapie en inschatting van het risico op exacerbatie. Laagdrempelig overleg met de TTP werkgroep wordt aanbevolen.

Indien een pasgeborene tijdens de zwangerschap is blootgesteld aan rituximab mag deze géén levende vaccins krijgen tot het aantal perifere B-cellen hersteld is. Rituximab gaat in slechts kleine hoeveelheden over naar de moedermelk zonder nadelige klinische effecten (geen daling van B-cellen in kind).^{120, 121} Desalniettemin wordt vanwege gebrek aan bewijs en onbekendheid van langetermijngevolgen borstvoeding ontraden tot 6 maanden na rituximab behandeling.

Bij persisteren van lage ADAMTS13 activiteit dan wel ontstaan van een immunologisch recidief tijdens zwangerschap moet overwogen worden om profylactische plasmawisseling te continueren cq te starten, met als doel om de zwangerschap veilig te overbruggen.¹²² Internationale experts houden hier het volgende aan, zonder ondersteuning van gepubliceerde data:

• ADAMTS13 activiteit <20%: handhaaf of hervat corticosteroïden in lage dosis (0.5 mg/kg/dag)
• ADAMTS13 activiteit <10%: (naast lage dosis corticosteroïden ook) profylactische plasmawisseling wekelijks tot 2-wekelijks onder monitoring van ADAMTS13 activiteit. De werkgroep meent dat plasma-infusies hier als alternatief kunnen dienen (bv 1-2 keer per week infusie van 3-4 EH SD-omniplasma).

In geval van immunologische refractairiteit op bovenstaande behandeling kan aanvullende immuunsuppressieve therapie overwogen worden: gezien de beperkte risico’s van rituximab verdient dit middel de voorkeur indien het nog niet gegeven. Met azathioprine en ciclosporine is (buiten setting van TTP) ruime ervaring tijdens de zwangerschap en deze middelen lijken veilig voor de foetus.¹²³

In geval van bedreigende klinische progressie onder plasmawisseling en corticosteroïden dient inleiding van bevalling cq premature beëindiging van de zwangerschap overwogen te worden naast de behandeladviezen zoals beschreven in hoofdstuk 7.2. Er is zeer beperkte casuïstiek van gebruik van recombinant ADAMTS13 in deze setting met goede uitkomsten voor moeder en kind.^{124, 125}Het middel is voor deze indicatie niet regulier beschikbaar en wordt niet vergoed. Overleg in deze situaties met de landelijke werkgroep. 

In onderstaande tabel staan de adviezen met betrekking tot frequentie en bepalingen weergegeven.

^* Trombocyten <100 x 10⁹/L, Hb daling >0.5 mmol/L, LDH stijging >20%, fragmentocyten in de differentiatie.

In geval van immunologische remissie (ADAMTS13 act >10%) kan spontane inzet van partus afgewacht worden; vroegtijdig inzetten van partus is hierbij niet geïndiceerd.

In geval van een immunologisch recidief of refractairiteit met hematologische remissie wordt gepoogd middels profylactische onderhoudstherapie een klinisch recidief te voorkomen en de zwangerschap te laten voldragen. De werkgroep is van mening dat overwogen kan worden om de bevalling rond 37 weken actief in te leiden, mede om zo snel mogelijk postpartum pre-emptieve behandeling met rituximab te kunnen starten.

Er ontbreekt casuïstiek omtrent eventuele risico’s voor het pasgeboren kind. Echter, gezien IgG antistoffen de placenta kunnen passeren, is bij nog circulerende antistoffen in voldoende titers op theoretische gronden een risico op TTP activiteit bij het pasgeboren kind niet uit te sluiten. Op basis hiervan komt de werkgroep tot onderstaande adviezen:

• Indien immunologische remissie moeder (ADAMTS13 activiteit >10%): geen noodzaak laboratorium monitoring bij het pasgeboren kind.
• Indien geen immunologische remissie moeder (ADAMTS13 activiteit <10%) of hematologisch recidief TTP: theoretisch risico voor het kind. Adviezen:
  • (zo mogelijk) schedelelektroden en microbloedonderzoek bij het kind vermijden; indien kunstverlossing voorkeur voor forceps boven vacuümextractie.
  • postpartum eenmalige laboratorium controle bij kind. Indien trombopenie: ook eenmalig ADAMTS13 activiteit.

Na de bevalling vervalt de contra-indicatie voor start van caplacizumab. Op individuele gronden dient een afweging gemaakt te worden tot continueren van plasmatherapie versus start van caplacizumab (met stop plasma-infusies), waarbij duur en hematologische stabiliteit vooraf aan partus, verwachtingen t.a.v. (snelheid) herstel ADAMTS13 activiteit, fase van/na pre-emptief rituximab, en wens tot geven van borstvoeding bepalende factoren kunnen zijn. Borstvoeding is gecontra-indiceerd bij gebruik van caplacizumab. Overleg in deze situaties met de landelijke werkgroep. 

• Bij vrouwen moet na een acute TTP episode adequate anticonceptie met patiënte besproken worden om ongeplande zwangerschap en bijbehorend risico op recidief TTP te voorkomen.
• Vrouwen moeten na een TTP aanval bij voorkeur geen orale anticonceptie gebruiken, waarbij oestrogenen waarschijnlijk het grootste risico vormen (SORT level C).¹⁵
• Er zijn geen goede gegevens beschikbaar over de veiligheid van anticonceptie met uitsluitend progestagenen, maar deze vormen van anticonceptie zijn effectief en vermoedelijk veilig (SORT level C). Er kan hierbij gekozen worden voor:
  • IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
  • 3-maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
  • implantaten met progestageen (zoals Implanon)
  • orale progestagenen (zoals orgametril, norethisteron)

Gezien de relatieve zeldzaamheid van de aandoening en de grote kans op complicaties verdient het de voorkeur dergelijke zwangerschappen te laten begeleiden in gespecialiseerde centra, waarbij patiënten al verwezen dienen te worden in de preconceptionele fase voor een preconceptioneel onderzoek en advies.

Patiënten moeten op de hoogte gebracht worden van de te verwachten complicaties bij moeder en kind, zoals recidief TTP, pre-eclampsie en foetale dood. Deze risico’s gelden zowel voor immuungemedieerde als congenitale TTP. M.n. een recidief in het 2^e trimester geeft een sterk verhoogd risico op foetale dood t.g.v. een op dat moment nog onvoldoende ontwikkelde placentaire capaciteit. In een USA registratie van 16 zwangerschappen in 10 vrouwen met i-TTP verliepen 10 zwangerschappen (63%) zonder complicaties en leidden 13 zwangerschappen (81%)  tot de geboorte van een gezond kind. Recidief TTP trad in 2 zwangerschappen (12.5%) laat in de zwangerschap op en 5 (31%) zwangerschappen werden gecompliceerd door pre-eclampsie.^{5, 126, 127} Recente Franse observationele data toonden vergelijkbare uitkomsten.¹⁰⁸

Voor i-TTP geldt: sterk verlaagde ADAMTS13 activiteit (<10%) geeft een grotere kans op een recidief TTP gedurende de zwangerschap met secundaire maternale en foetale complicaties.¹²⁸ De beperkte case series suggereren dat een normaal ADAMTS13 gehalte sterk voorspellend is voor een veilige ongecompliceerde zwangerschap. In geval van een ADAMTS13 activiteit <10% of sterk dalende trend van ADAMTS13 dient pre-emptief rituximab overwogen te worden. Indien behandeling vooraf aan een (geplande) zwangerschap mogelijk is, kan ter reductie van de kleine risico’s en waar mogelijk overwogen worden om conceptie uit te stellen tot minimaal zes maanden na de laatste gift.^{5, 127}

Lage tot afwezige ADAMTS13 activiteit zonder aanwezigheid van auto-antistoffen tegen ADAMTS13 wijst op de congenitale vorm van TTP, veroorzaakt door een homozygote of compound heterozygote ADAMTS13 genmutaties. Behandeling is gericht op suppletie van functioneel ADAMTS13, zie voor details hoofdstuk 6. Tijdens de zwangerschap gelden de volgende behandeladviezen:^{122, 129, 130}

• In de acute episode: apadamtase (recombinant ADAMTS13), dag 1 40 IE/kg, dag 2 20 IE/kg, dag 3: 15 IE/kg 1dd tot 2 dagen. Alternatief: plasmainfusie 10-15 ml/kg 1dd. Bij volume intolerantie of neonatale hyperbilirubinemie kan ADAMTS13 suppletie middels plasmawisseling bereikt worden.
• Vanaf bereiken hCR: apadamatase of plasma-infusie iedere 2 weken (10-15 ml/kg plasma) om ontbrekende ADAMTS13 aan te vullen. Indien patiënt vooraf aan acute episode reeds onderhoudsbehandeling kreeg, dient patiënt minimaal met een equivalent interval te hervatten, maar dient intensivering van frequentie sterk overwogen te worden.
• Het doel is streven naar normalisatie van trombocyten (SORT level C).
• Tijdens een zwangerschap wordt geadviseerd om vanaf 20 weken apadamtase dan wel plasmainfusies te intensiveren naar minimaal wekelijks. Tevens dient gestart te worden met ascal en ook met profylactische dosering laag-moleculair gewichtsheparine in geval van obstetrische complicaties. De bevalling dient bij een termijn van 36-37 weken opgewekt te worden. Plasmainfusies dienen wekelijks tot 6 weken postpartum gecontinueerd te worden.
• Op basis van geschatte allel-frequentie van 1.0%¹³¹ wordt geadviseerd tot genetische screening van partner. Verwijs hiervoor naar klinisch geneticus. In geval van dragerschap bij partner: overleg met kinderarts/-hematoloog.

Behandeling van (verdenking op) CaHUS met eculizumab dient plaats te vinden volgens (consensus) advies van de indicatie-commissie van de landelijke werkgroep CaHUS (zie figuur 7). Overleg bij de verdenking op CaHUS met het lid van de landelijke werkgroep in het dichtstbijzijnde academische centrum. De patiënt-casus zal door het desbetreffende lid met 3 andere leden van de werkgroep (indicatie-commissie) besproken worden, waarna advies wordt gegeven over behandeling met eculizumab.

Het algoritme is gebaseerd op resultaten van prospectieve studies en expert-opinie van de werkgroep leden. De volgende uitgangspunten zijn gehanteerd:

1. Bij 60-70% van de patiënten met CaHUS zijn genetische afwijkingen in complementgenen of anti CFH antilichamen aangetoond.⁴³
2. Spontane remissies en plasmawisseling-geïnduceerde remissies komen voor bij CaHUS, met name bij jonge patiënten die zich presenteren met sterk afwijkende TMA parameters, en een milde nierfunctiestoornis (eGFR > 30-45 ml/min/1.73m2).
3. Eculizumab is bewezen effectief bij patiënten met CaHUS.¹³²
4. Vroegtijdige start van eculizumab (< 7 dagen na presentatie) leidt tot betere renale uitkomsten.¹³³
5. Er is geen bewijs voor de noodzaak van levenslange behandeling met eculizumab.^{25, 27, 134, 135}
6. Bij patiënten zonder genetische afwijkingen is het risico op een recidief klein.²⁶
7. Er is geen bewijs dat de overleving van de transplantaatnier beter is bij patiënten die eculizumab profylaxe kregen versus patiënten die behandeld worden met eculizumab indien recidief CaHUS na transplantatie.^136-140
8. Plasmawisseling als behandeling is onvoldoende effectief bij recidief CaHUS na niertransplantatie (SORT level B).¹⁴¹
9. Levende donor niertransplantatie heeft de voorkeur bij patiënten met CaHUS.¹³⁶

Figuur 6. Behandeling van CaHUS.

• Overleg met de landelijke CaHUS werkgroep (zie paragraaf 9.1) of de diagnose CaHUS waarschijnlijk is. De werkgroep (indicatie-commissie) kan beslissen tot het verrichten van spoed genetische diagnostiek en het geven van 1 gift eculizumab in afwachting van de uitslag van het genetisch onderzoek. De werkgroep beslist ook naar aanleiding van de resultaten van het genetisch onderzoek, de resultaten van alle aanvullende diagnostiek naar secundaire TMA en de respons op eculizumab of het middel gecontinueerd kan worden. Zonder goedkeuring van de werkgroep wordt eculizumab niet vergoed binnen de DBC complement gemedieerde trombotische microangiopathie. Indien een centrum besluit om voor een andere indicatie dan CaHUS, zonder goedkeuring van de werkgroep CaHUS, eculizumab voor te schrijven dan moeten de kosten van eculizumab door het centrum zelf vergoed worden.
• De dosering eculizumab wijkt af van het standaard EMA doseringsschema omdat bij gebruik van het EMA schema bij een klein deel van de patiënten na de eerste dosering het complement systeem onvoldoende geblokkeerd is, terwijl de spiegels in de onderhoudsfase juist supratherapeutisch zijn.¹⁴² Er wordt gekozen voor een oplaaddosis gebaseerd op gewicht. In de onderhoudsfase wordt gebruikt gemaakt van therapeutic drug monitoring (streef eculizumab dalspiegels 50-75 mg/L) om de dosering te individualiseren. Zie schema in paragraaf 8.4. De behandeling met eculizumab vindt plaats in een academisch centrum. Eculizumab spiegels kunnen bepaald worden in het Radboudumc of bij Sanquin.
• Naast behandeling met eculizumab moet ook gezorgd worden voor goede bloeddrukbehandeling (tot waardes <120/70 mmHg), bij voorkeur met een ACE remmer of ARB (endotheel stabiliserend effect).
• Een behandeling met eculizumab wordt in principe gedurende 3 maanden gecontinueerd. Er kan besloten worden om de behandeling eerder te staken als patiënt al snel een maximaal herstel van nierfunctie bereikt heeft of als er geen herstel van nierfunctie gezien wordt na een aantal weken behandeling. Er kan ook besloten worden de behandeling langer te continueren als er na 3 maanden nog geen volledig herstel is opgetreden en er wel nog sprake is van continue verbetering van de nierfunctie. Bij het staken dient er sprake te zijn van normalisatie van hematologische parameters, normalisatie of stabilisatie van nierfunctie, afwezigheid of stabilisatie van proteïnurie, en goede bloeddruk regulatie.
• Recidieven CaHUS na staken van de behandeling komen voor in ongeveer 40% van de patiënten.^{26, 27} Het recidief percentage varieert per type mutatie.²⁶ Recidieven kunnen getriggerd worden door virale infecties, vaccinaties of zwangerschap.^{26, 27}Recidieven kunnen zich net als bij de eerste presentatie presenteren met acuut nierfalen (AKI) en TMA in het bloed, maar ook door een langzame achteruitgang van nierfunctie, toename proteïnurie, en toename bloeddruk zonder evidente tekenen van TMA in het bloed. Patiënten met CaHUS dienen nauwkeurig vervolgd te worden, bij voorkeur door een (kinder)nefroloog met kennis van het ziektebeeld. In het geval van potentiële triggerende events (oa infecties, vaccinaties en zwangerschap) dient laagdrempelig bloedonderzoek verricht te worden om een recidief uit te sluiten. Patiënten dienen hun bloeddruk thuis te monitoren, oplopende bloeddruk kan een eerste teken zijn van recidief CaHUS.

Vaccinatie

LET OP: voorafgaande aan start eculizumab of tenminste zo snel mogelijk indien eculizumab therapie geïndiceerd is:

• Vaccinatie tegen meningococcen (bij voorkeur geconjugeerde vaccins): zie bijlage 5.
• De opbrengst van antistoffen tegen meningococcen is onzeker bij patiënten met complementdeficiëntie, complementblokkade en wanneer patiënt immunosuppressieve therapie gebruikt.
• Let op: een meningococcen infectie kan ook optreden ondanks adequate vaccinatie en/of antibiotische profylaxe.
• Bij voorkeur wordt gevaccineerd vooraf aan start van eculizumab, echter de start van eculizumab mag niet uitgesteld worden in afwachting van vaccinaties.
• Patiënten met eindstadium nierfalen ten gevolge van CaHUS moeten gevaccineerd worden tegen meningococcen voorafgaand aan plaatsing op wachtlijst voor niertransplantatie. Overweeg tevens vaccineren van gezinsleden.
• Vaccinatie tegen Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenza is geïndiceerd bij kinderen en wordt geadviseerd bij volwassenen.

Antibiotica profylaxe

• Bij volwassen (en kinderen ≥16 jaar) ciprofloxaxine. Bij kinderen <16 jaar overleg met kinderarts-infectioloog (Feneticilline of penicilline).
• Patiënten die starten met eculizumab dienen antibiotica te gebruiken tot en met twee weken na de eerste vaccinatie tegen meningococcen.
• Het continueren van antibiotische profylaxe na de duur van twee weken valt te overwegen in patiënten met een verhoogd risico op een meningococcen infectie: (functionele) asplenie, voorgaande infectie met het influenzavirus, immuundeficiëntie, (crèche-gaande) kinderen <5 jaar, en tieners of jongvolwassenen (met name bij veel exposure aan ‘crowding’ dwz situaties waarbij grote groepen jongeren dicht op elkaar staan, oa festivals).

Veiligheidsinformatie aan patiënt met betrekking tot eculizumab behandeling

• Patiënten die behandeld worden met eculizumab dienen goed geïnformeerd te worden over de symptomen van een meningococcen infectie en de noodzaak tot zeer snelle behandeling in deze. Men kan overwegen de patiënt reeds een antibiotica kuur in eigen beheer te geven.
• Er dient advies gegeven te worden bij reizen naar het buitenland (informatiebrief ziektebeeld en symptomen waarbij contact met arts gezocht dient te worden: hoofdpijn met misselijkheid of braken, hoofdpijn met een stijve nek of rug, koorts >39 graden, huiduitslag, verwardheid, hevige spierpijn in combinatie met griepachtige symptomen, gevoeligheid voor licht).
• Tijdens eculizumab behandeling (en tot 4 weken na de laatste gift eculizumab) dient te allen tijde onverwijld medische evaluatie plaats te vinden bij koorts, hoofdpijn of andere klachten die kunnen passen bij meningitis.

Eculizumab wordt altijd intraveneus toegediend (nefrologie /kindernefrologie UMCs).

Inductieschema eculizumab¹⁴²

*op dag 14 begint de onderhoudsfase van de behandeling. De eerste gift in de onderhoudsfase is meestal 1200 mg eculizumab bij volwassenen (of de dosering zoals beschreven in het farmacotherapeutisch kompas bij kinderen). Vervolgens wordt geadviseerd om dalspiegels eculizumab te meten en het doseringsinterval (of dosis) aan te passen op geleide van deze spiegels (therapeutic drug monitoring).  

De gepubliceerde klinische trial laten zien dat er meestal een normalisatie van trombocyten aantal optreedt in 7 dagen, gevolgd door normalisatie van LDH rond 14 dagen. Een verbetering in eGFR volgt hierna¹³¹. Indien geen verbetering van nierfunctie na 1 maand behandeling: herevalueren diagnose, en bespreken landelijke CaHUS werkgroep gezien kans op verbetering nierfunctie onder behandeling van eculizumab na deze 1e maand zeer gering is.

Patiënten met een recidief CaHUS worden, na overleg met de landelijke werkgroep, behandeld met eculizumab. In principe wordt eculizumab na behandeling van een recidief CaHUS ook weer gestaakt, waarbij de duur van therapie afhankelijk is van de respons op eculizumab (zoals boven beschreven) en patiënt gerelateerde factoren (o.a. eGFR, recidief frequentie).

Bij de behandeling van deze vorm van CaHUS dient volgens de landelijke werkgroep CaHUS aan onderstaande uitgangspunten voldaan te worden:

1. Check of er geen andere genetische oorzaken van complement dysregulatie tevens aanwezig zijn.
2. Behandelschema CaHUS op basis van antistoffen tegen factor H berust op internationale literatuur (consensus) (SORT level B).²³
3. Eculizumab is effectief in behandeling van CaHUS op basis van antistoffen tegen factor H, maar zal niet de productie van antistoffen beïnvloeden.
4. Tijdige adequate plasmaferese gecombineerd met immunosuppressiva (prednison, cyclofosfamide of rituximab) reduceert de titers van anti-factor H (CFH) en brengt CaHUS in remissie.
5. Stop plasmaferese en eculizumab indien antistoftiter tegen factor H onder cut-off waarde voor desbetreffende laboratorium valt.
6. Onderhoudstherapie met corticosteroïden en mycophenolate mofetil (MMF) of azathioprine op geleide van antistof-titers.
7. Overweeg stoppen onderhoudsbehandeling na 1 jaar indien patiënt in remissie en indien anti-CFH titer onder cutoff waarde voor desbetreffende laboratorium valt en serum C3 normaal.

1. Overweeg voorafgaand aan transplantatie de diagnose CaHUS, met name bij jonge patiënten (~<40 jaar) met ESRD waarbij bij presentatie of tijdens follow-up tekenen van TMA in bloed of in de nier aanwezig waren zonder evidente secundaire oorzaak; of patiënten met ESRD met een diagnose van “hypertensieve nefropathie”, waarbij bij presentatie geen aanwijzingen voor langbestaande hypertensie of een (biopsie-bewezen) nieraandoening. Overleg bij sterke verdenking op CaHUS met landelijke CaHUS werkgroep of genetisch onderzoek wenselijk is. Verricht niet routinematig genetisch onderzoek, omdat het aanvragen van genetisch onderzoek beschouwd kan worden als sterke verdenking CaHUS en dan consequenties kan hebben voor donorselectie.
2. Verricht bij patiënten met bekende CaHUS bij voorkeur een levende donor niertransplantatie, gebruik makende van het CaHUS-transplantatie-protocol.
3. Indien verwante donor, denk aan genetische analyse donor (zie paragraaf 8.8, donorselectie).
4. In principe wordt er geen eculizumab profylaxe gegeven, tenzij patiënt een factor H mutatie heeft in SRC 19-20 of een factor H hybride gen. Er zijn uitzonderingen mogelijk. Overleg laagdrempelig met de vertegenwoordiger van de CaHUS werkgroep in het desbetreffende academische centrum.

1. Er is een duidelijke voorkeur voor een nier van een levende donor (related/non-related) gezien geringere ischemie/reperfusieschade en daardoor lagere kans op recidief CaHUS.
2. In geval van een verwante levende donor gelden de volgende adviezen:
   1. Pathogene mutatie gevonden bij ontvanger en niet bij verwante donor  laag risico CaHUS bij de verwante donor verwante donor wordt geaccepteerd.
   2. Verwante donor heeft dezelfde pathogene mutatie als ontvanger = hoog risico CaHUS bij donor = geen donatie met deze donor.
   3. Er wordt een mutatie/variatie gevonden bij de ontvanger, waarvan de pathogeniciteit niet duidelijk is. Deze mutatie/variatie wordt ook gevonden bij de donor  matig verhoogd risico = geen donatie met deze donor. *
   4. Geen mutatie gevonden bij ontvanger = matig verhoogd risico = geen donatie met verwante donor.* ^$

*NB 1: bij de risico-inschatting spelen vele factoren een rol (voorgeschiedenis, eerdere ingrepen, zwangerschappen etc). Voorgesteld wordt om patiënten met een intermediair (matig verhoogd) risico te bespreken om te komen tot consensus over het beleid.

^$ NB2: indien er geen genetische variaties worden gevonden is het essentieel dat de diagnose CaHUS bij de ontvanger terecht is gesteld. Immers, het stellen van de diagnose CaHUS zal leiden tot het niet accepteren van een verwante donor.

3. Donor van wachtlijst: transplantatie kan overwogen worden indien ontvanger genetisch optimaal geanalyseerd is en geïnformeerd over het risico op recidief CaHUS na niertransplantatie, en behandeling met eculizumab bij een recidief. In principe geen nieren accepteren van donation after circulatory death (DCD) donoren of marginale donoren. Totale ischemietijd donornier dient zo kort mogelijk te zijn en transplantatie moet binnen 24 uur haalbaar zijn. Bij voorkeur wordt geen transplantatie gedaan indien de ontvanger donor-specifieke antistoffen (DSA) klasse I/II antistoffen heeft.

• Bij vrouwen moet na een CaHUS episode gezorgd worden voor adequate anticonceptie om ongeplande zwangerschap en bijbehorend risico op recidief CaHUS te voorkomen.
• Vrouwen moeten na een CaHUS episode bij voorkeur geen orale anticonceptie gebruiken, waarbij oestrogenen waarschijnlijk het grootste risico vormen (SORT level C).¹⁵
• Er zijn geen goede gegevens beschikbaar over de veiligheid van anticonceptie met uitsluitend progestagenen, maar deze vormen van anticonceptie zijn effectief en vermoedelijk veilig (SORT level C). Er kan hierbij gekozen worden voor:
  • IUD met progestageen (zoals Mirena spiraal)
  • 3-maandelijkse subcutane progesteron injecties (“prikpil”)
  • implantaten met progestageen (zoals Implanon)
  • orale progestagenen (zoals orgametril, norethisteron)

In het algemeen is een zwangerschap voor een patiënte met CaHUS een risico. Dit komt omdat een recidief CaHUS zich kan voordien in de zwangerschap.

Daarnaast brengt een zwangerschap bij een patiënt met een chronische nierinsufficiëntie ook risico’s met zich mee.¹⁴³

Algemene richtlijnen zijn niet te maken. Gezien de relatieve zeldzaamheid van de aandoening en de voortdurend nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling en preventie van CaHUS is het raadzaam om dergelijke patiënten met zwangerschapswens te verwijzen naar één van de academische centra voor preconceptioneel onderzoek en advies.