Een eerste indeling kan gemaakt worden op basis van de overerving; de aanwezigheid van een bepaald overervingspatroon kan helpen bij de identificatie van een genetische nieraandoening. Er zijn grote conceptuele verschillen tussen monogeen-genetische aandoeningen en polygeen-genetische of multifactoriële aandoeningen (zie bijlage 1).

Er hoeft niet per definitie sprake te zijn van Mendeliaanse (=monogene) overerving om wel diagnostiek naar monogene aandoeningen te verrichten. Een genetische aandoening betekent namelijk dat er vaak -maar niet altijd!- meer mensen in de familie zijn aangedaan. Het is uiteraard zinvol om een familieanamnese af te nemen (zie paragraaf 4).

Er zijn verschillende overervingsvormen (zie NVN Brochure Erfelijkheid voor voorbeelden van verschillende overervingswijzen in een stamboom), namelijk:

• Autosomaal: dit betreft aandoeningen veroorzaakt door een mutatie in een gen dat op een niet-geslachtschromosoom ligt; zowel mannen als vrouwen kunnen aangedaan zijn.
  • Dominant: er hoeft slechts één allel van het gen gemuteerd te zijn om de aandoening te krijgen. Nakomelingen hebben 50% kans deze mutatie te erven, hierdoor zijn vaak meerdere personen in de familie aangedaan.
  • Recessief: beide allelen van het gen moeten gemuteerd zijn om de aandoening te krijgen. Als beide ouders drager zijn, hebben broers en zussen a priori 25% kans aangedaan te zijn. Vaak is slechts 1 generatie in de familie aangedaan.
• X-chromosomaal: dit betreft aandoeningen veroorzaakt door een mutatie in een gen dat op het X-chromosoom ligt. Door verschillen in X-inactivatie kunnen vrouwen wel of niet aangedaan zijn. Bijvoorbeeld bij draagsters van Alport syndroom door een COL4A5(1)
• Mitochondriële overerving: met een mutatie in het niet-kerngecodeerd mitochondrieel DNA. In deze gevallen is sprake van overerving van uitsluitend moeder op kind (Erfelijkheid: mitochondriele overerving).
• “De novo”: de mutatie is niet afkomstig van ouders, maar nieuw ontstaan in de indexpatiënt. Voor het nageslacht geldt dan uiteraard wel het bij dat gen passende overervingspatroon.

In bepaalde gevallen kan incomplete penetrantie of non-penetrantie een rol spelen. Dit betekent dat sommige patiënten die de mutatie dragen toch geen klinische verschijnselen (=fenotype) laten zien. Bij variabele expressielaten mutatiedragers verschillende fenotypes in aard en ernst zien. Hierdoor kan het overervingspatroon soms lastig te herkennen zijn, zoals bijvoorbeeld bij HNF1B mutatiedragers.

Naast de indeling naar overervingspatroon kan de (oorspronkelijke) klinische presentatie van de patiënt verder helpen bij het maken van de genetische differentiaaldiagnose. Belangrijke hoofdgroepen hierbij zijn (2):

• Proteïnurie/ hematurie
• Tubulaire functiestoornis: polyurie of elektrolytstoornissen door renaal verlies, aanwezigheid van glucose, aminozuren, kleine eiwitten, of overige metabolieten in de urine. Deze kan eventueel verder worden getypeerd op basis van het aangedane nefronsegment.(3)
• Nefrolithiasis/ nefrocalcinosis
• Morfologische afwijkingen:
  • Cysten
  • Echodensiteit
  • Tumoren
  • CAKUT (congenital anomalies of the kidney and urinary tract)

Zeker bij patiënten met verder gevorderde nierinsufficiëntie kan het achterhalen van het oorspronkelijke presentatiepatroon lastig zijn. In bijlage 2 zijn tabellen te vinden waarin genetische nieraandoeningen zijn ingedeeld in groepen met deze klinische presentaties.

Een indeling op basis van histopathologisch niveau kan ook gebruikt worden om de differentiaaldiagnose (verder) te verkleinen.(3) Hierbij valt te denken aan verschillende erfelijke vormen van FSGS (4) of tubulo-interstitiële fibrose (5).

Het is belangrijk te weten dat met de toename van kennis duidelijk wordt dat van oudsher bekende nieraandoeninggenen meerdere nefrologische beelden kunnen veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn COL4A3/4/5 (klassiek bij Alport syndroom) en PAX2 mutaties (klassiek bij renaal coloboom syndroom) bij FSGS, en DGKEmutaties bij aHUS. (5,6)

Figuur 1 – Historisch overzicht van aantal geïdentificeerde genen dat een erfelijke nieraandoening veroorzaakt, met nefrogenetische ‘mijlpalen’. Inclusief voorbeelden van uitbreiding van het fenotypisch spectrum van een aantal klassieke nieraandoeninggenen (gennaam cursief, bijbehorend aandoeningbeeld eronder). Het staafdiagram geeft het cumulatieve aantal bij nieraandoening betrokken genen over de jaren, gebaseerd op Vivante en Hildebrandt (6) en de diagnostische ervaring van de auteurs. Publicatiejaartallen zijn gebaseerd op OMIM (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease; aHUS, atypical hemolytic uremic syndrome; CAKUT, congenital anomalies of the kidney and urinary tract; FSGS, focal segmental glomerulosclerosis.

Figuur overgenomen uit Van Eerde et al 2016 (7) met toestemming van Kidney International.

Hierbij dient opgemerkt te worden dat met de snel uitbreidende kennis over de genetische bijdrage aan nieraandoeningen de overzichten met aandoeningen per definitie gedateerd zijn.(8,7) De tabellen in bijlage 2 dienen ter illustratie en zijn zeker niet volledig. De differentiaaldiagnose kan richting geven aan het genetisch onderzoek dat men inzet. Ook als het klinisch niet goed mogelijk is om een duidelijke richting aan de differentiaaldiagnose te geven, kunnen de moderne uitgebreide genetische onderzoeken, in samenspraak met een klinisch geneticus, indien gewenst uitkomst bieden.

In deze praktische handreiking kunnen we, mede door de snelle ontwikkelingen, geen sluitende genetische differentiaaldiagnoses geven, maar wel algemene handreikingen voor de “genetische aspecten” van de patiënt met een nieraandoening en dan met name de patiënt met, of bij wie gedacht moet worden aan, een monogene aandoening.

In het vervolg worden eerst aandachtspunten ten tijde van het consult belicht, daarna volgen verwijsindicaties en enkele bijlagen met relevante informatie. Omdat het veld zeer in beweging is en het reëel is om te verwachten dat in steeds meer patiëntengroepen DNA-onderzoek vooraan in het diagnostisch traject zal worden gestart (genotype-eerst benadering, in plaats van fenotype-eerst benadering), dient dit document regelmatig herzien te worden. In geval van twijfel, aarzel niet om te overleggen met een klinisch geneticus.

Genetische diagnostiek van enkele genen of kleinere fenotypegerichte genpanels kan, maar hoeft niet, door een goedgeïnformeerde nefroloog zelf aangevraagd worden. Iedere (kinder)nefroloog is bevoegd om DNA-onderzoek aan te vragen bij patiënten met symptomen van een erfelijke ziekte, waarbij bekwaamheid met betrekking tot pre- en posttest counseling en vertrouwdheid met de interpretatie van de uitslagen doorslaggevend zijn. Voorafgaand aan het inzetten van genetisch onderzoek is het essentieel de implicaties die genetische diagnostiek kan hebben in overweging te nemen (zie ook paragraaf 7.3 en 7.6) en mee te nemen in de beslissing wel of geen genetisch onderzoek in te zetten. Goedgeïnformeerd houdt in dat de nefroloog al het onderstaande beheerst:

• Genen in het betreffende pakket kennen, zowel qua fenotype als overervingswijze. In de praktijk zullen dit over het algemeen kleinere genpanels betreffen (tot ~75 genen).
• Comfortabel zijn bij pretest counseling; men dient te bespreken:
  • De mogelijkheid van VUS (zie box).
  • De mogelijkheid van nevenbevindingen (zie box). Bijvoorbeeld enkele oncogenen (RET, WT1) hebben ook niergerelateerde functies, en kunnen daarom onderdeel zijn van genpanels die niet-oncologiegeoriënteerd zijn.
  • Dragerschap van een (bijvoorbeeld autosomaalrecessief)erfelijke aandoening, kan in het geval van kinderwens leiden tot onderzoek bij de partner (afhankelijk van de dragerschapsfrequentie) of andere familieleden, terwijl het nierfenotype niet verklaard wordt.
  • De (psycho)sociale implicaties van genetisch onderzoek. Een goedgeïnformeerde nefroloog is in staat de patiënt hier adequaat in te begeleiden tijdens de pretest counseling. Bijvoorbeeld: voor een patiënt met eindstadium nierfalen zal de verzekerbaarheid niet veranderen met een diagnose Alport syndroom, voor een patiënt met een spoortje hematurie mogelijk wel. (Zie ook: Verzekeringen).
  • Momenteel is het beleid ten aanzien van het al dan niet nodig zijn van getekende informed consent voor genpanelonderzoek per centrum verschillend (met name bij kleinere genpanels).
• Inzicht hebben in efficiënte en rendabele inzet van genetisch onderzoek. Het is bijvoorbeeld niet zinvol om bij broers/zussen tegelijk genpanelonderzoek in te zetten. Het is ook niet zinvol en met name niet kosteneffectief om allerlei panels achter elkaar aan te vragen. Andersom is een groot panel aanvragen bij een specifieke verdenking van een mutatie in een bepaald gen niet doelmatig en kan het leiden tot onnodige nevenbevindingen. Bovendien, bij een heel specifieke verdenking is de ‘single gene’ test vaak nog net iets preciezer, omdat er dan nog strengere eisen zijn aan sensitiviteit en er geregeld ook een deletietest wordt verricht (MLPA). Een voorbeeld waarin een single gene test nog de voorkeur verdient is bij cystinose. Het kan wel kosteneffectief zijn om na te gaan of er in de test die ten grondslag ligt aan een eerdere genpaneluitslag meer genen of het hele exoom zijn gesequenced, zodat wellicht een nieuwe vraag vanuit de al beschikbare data beantwoord kan worden.
• Weten dat degene die het onderzoek inzet ook de eerste is die de uitslag met patiënt bespreekt, en daartoe bekwaam moet zijn. Bij twijfel: overleg voor het uitslaggesprek met een klinisch geneticus.
• Weten wat de impact van een mogelijke genetische diagnose op familieleden kan zijn, en de indexpatient en familie daarin begeleiden.
• Weten wat de doorlooptijden van de verschillende testen zijn.
• Voor al het bovenstaande verdient het aanbeveling aansluiting te vinden bij een multidisciplinair overleg waar, al dan niet op ad hoc basis, casuïstiek besproken wordt.

(zie ook paragraaf: Verwijsindicaties)

Een patiënt kan uiteraard altijd verwezen worden vanwege een verdenking op een genetische aandoening, bijvoorbeeld om genetisch aanvullend onderzoek in het kader van genetische counseling plaats te laten vinden (zie ook paragraaf: Verwijs-/overlegredenen: nog niet gestelde genetische diagnose). Tevens kan laagdrempelig overlegd worden met een multidisciplinair expertisecentrum, waar ingeschat kan worden of een verwijzing geïndiceerd is en zo ja of deze het beste naar een gespecialiseerde nefroloog of direct naar een klinisch geneticus of naar een combinatiespreekuur kan zijn. Een verwijzing naar een klinisch geneticus verdient de voorkeur in de volgende gevallen:

• Vóór het verrichten van grote genpanels, waar de kans op nevenbevindingen groter is. Overigens is de toekomstvisie van de VKGN dat goed onderwezen orgaanspecialisten deze grotere genpanels ook vaker zelf aan zullen vragen.
• Vóór het verrichten van exoombreed of genoombreed onderzoek, waarvoor per definitie academische counseling aangewezen is.
• Presymptomatische diagnostiek.
  • Niet-genetisch presymptomatisch onderzoek: Het valt te overwegen voor al het presymptomatisch onderzoek, inclusief bijvoorbeeld beeldvorming in het kader van ADPKD of urineonderzoek bij Alport syndroom, patiënten te verwijzen naar een klinisch geneticus voor counseling van medische, psychologische en maatschappelijke implicaties van deze diagnostiek (zie ook paragraaf Maatschappelijke aspecten).
  • Genetisch presymptomatisch onderzoek: het aanvragen van deze DNA-diagnostiek is voorbehouden aan een klinisch geneticus en wordt slechts verricht na adequate genetische counseling.
  • Een gezond familielid/familielid zonder verschijnselen kan zich op het gesprek met de klinisch geneticus voorbereiden middels een keuzehulp te bereiken via: Keuzehulp presymptomatische diagnostiek
• Bij complexe stambomen, bijvoorbeeld:
  • Grote families. De geneticus kan bijvoorbeeld gemakkelijk in het familiedossier andere leden opsporen en is getraind in het omgaan met familiedynamiek.
  • Gevallen waarin mogelijk de genetische afwijking ergens in de familie al bekend is en het niet altijd nuttig en kosteneffectief is die mutatie in elke patiënt apart aan te tonen.
  • In families waarin er consequenties van familie-onderzoek zijn voor mensen die het niet willen weten. Een voorbeeld van dat laatste: grootmoeder is aangedaan, nog levende moeder is niet getest, dochter komt voor presymptomatisch onderzoek. Met een positieve uitslag is de tussenliggende moeder obligaat drager.
• Alle bovenstaande situaties vergen genetische counseling. Op die manier komt de kennis van voorkomen van een familiaire mutatie en de gevolgen daarvan terecht bij familieleden voor wie deze (medisch) relevant is.

De timing van genetische diagnostiek kent twee aspecten: aan de ene kant de plaats van genetische diagnostiek in het uitwerken van de differentiaaldiagnose, en aan de andere kant de patiëntfactoren die aanleiding kunnen geven tot het verrichten van genetisch onderzoek.

Waar genetische diagnostiek voorheen met name werd verricht nadat de klinische diagnose praktisch al was gesteld, zijn er steeds meer redenen om de genetische DNA-diagnostiek naar voren te halen in het diagnostische traject:

• Ten eerste kan een genetische diagnose invasieve diagnostiek met name het nierbiopt overbodig maken. Dit geldt zeker in populaties met een vooraf hoge trefkans op een genetische nieraandoening. Denk hierbij o.a. aan een positieve familieanamnese voor genetische nieraandoeningen of nierfalen op jonge leeftijd.(7) (Suggestie: stadium 4/5 CKD vóór de leeftijd van 40 jaar zonder evidente diagnose.)
• Ten tweede zijn de kosten van genetische diagnostiek aan het dalen en daarmee wordt het steeds meer concurrerend met andere klinische diagnostiek.
• Ten derde kan in sommige gevallen een genetische oorzaak van een op het oog niet-primair genetische nierziekte niet worden uitgesloten op basis van alleen klinisch onderzoek.

De verschillende beweegredenen om DNA-diagnostiek te verrichten zijn ook nauw verbonden met de timing van deze diagnostiek in het leven van patiënten:

• Ten eerste kan DNA-diagnostiek natuurlijk helpen bij het stellen van een diagnose. Vaak is verdenking op een diagnose voldoende en verandert DNA-diagnostiek weinig aan de behandeling. Desondanks is in de afgelopen jaren steeds meer wetenschappelijk bewijs gevonden voor de toegevoegde waarde van een bewezen genetische diagnose in het sturen van therapeutische beslissingen. Een genetische diagnose kan voorkomen dat zinloze medicatie wordt gestart:
  • Bijvoorbeeld bij patiënten met een FSGS-beeld in het nierbiopt en mutaties in podocytgenen waarbij behandeling met steroïden geen toegevoegde waarde heeft.(14)
  • Ook is er een rol voor genetische diagnostiek bij de specifieke behandeling van patiënten met ADPKD met tolvaptan en mogelijk gaat deze rol toenemen in de komende jaren.(10,12,13).
  • Andere voorbeelden van genetische diagnoses die behandelconsequenties zouden kunnen hebben zijn Alport syndroom (COL4A3-5-gerelateerde aandoening, overwegen starten ACE-inhibitie) en sommige gevallen van aHUS.
  • Genetische diagnoses kunnen ook inzicht geven in de kans op recidiefaandoening in het transplantaat of oorspronkelijkeaandoeninggerelateerde transplantatie-problematiek, bijvoorbeeld anti-GBM bij Alport syndroom.
• Ten tweede kan DNA-diagnostiek relevante informatie geven bij patiënten die invulling willen geven aan een kinderwens. Ook bij aandoeningen die (nog) geen duidelijke behandeling kennen kan een genetische diagnose relevant zijn voor patiënten die gebruik zouden willen maken van prenatale diagnostiek of preïmplantatie genetische diagnostiek. Een genetische diagnose zou ook kunnen leiden tot afzien van kinderwens of het overgaan tot adoptie. In het verlengde hiervan kunnen ook broers of zussen van patiënten met een erfelijke nieraandoening duidelijkheid krijgen of ze de aandoening kunnen krijgen of doorgeven aan (toekomstige) kinderen. Een diagnose opent de deur naar adequate en heldere genetische familiecounseling.
• Ten derde kan genetische diagnostiek relevant zijn bij nierdonatie door een familielid. De aanwezigheid van een erfelijke aanleg die ook bij een potentiële donor uit de familie alsnog tot expressie kan komen kan een argument zijn bij het maken van de keuze om een familielid wel of niet te laten doneren.
• Ten slotte dient vermeld te worden dat los van alle medisch-inhoudelijke overwegingen, het voor sommige patiënten heel belangrijk kan zijn om inzicht te hebben in de oorzaak van een vaak zeer ingrijpende aandoening.

DNA-diagnostiek waarvan de uitslagen gebruikt moeten kunnen worden als basis voor prenatale diagnostiek, preïmplantatie genetische diagnostiek of presymptomatische diagnostiek kan enkel worden verricht in gecertificeerde DNA-laboratoria; de meeste zijn verbonden aan de academische centra.

Voor gerichte gendiagnostiek kan nagekeken worden op www.DNAdiagnostiek.nl welke centra een specifieke test verrichten. Via deze site zijn ook de aanvraagformulieren te downloaden. Door de snelle ontwikkelingen lopen de aanvraagformulieren op de website nog wel eens iets achter op het actuele aanbod. Bij twijfel kunt u overleggen. U kunt overleggen met de laboratoriumspecialist klinische genetica verantwoordelijk voor de specifieke test (telefoonnummer via www.DNAdiagnostiek.nl), bij meer klinische vragen kunt u overleggen met een klinisch geneticus.

Zodra de uitslag bekend is wordt deze alleen naar de aanvrager (en eventuele kopiehouders) verstuurd. Andere behandelaren kunnen deze uitslag alleen met expliciete toestemming van patiënt opvragen (telefoonnummers via www.DNAdiagnostiek.nl).

Na het onderzoek blijft het overgebleven DNA tenminste 30 jaar- hoewel in de praktijk de levensduur van 3 generaties (~100 jaar) wordt aangehouden- bewaard in het betreffende laboratorium en kan gebruikt worden voor vervolgdiagnostiek en/of wetenschappelijk onderzoek indien de patiënt daar schriftelijke toestemming voor geeft. Er is een procedure om het materiaal te vernietigen indien gewenst. De aanvraag en de uitslagbrief dienen 115 jaar bewaard te worden.

Counseling door een klinisch geneticus en DNA-onderzoek zijn voor de verzekeraar aparte verrichtingen. DNA-onderzoek valt buiten de DOT-structuur. Beide behoren tot het basispakket, maar gaan wel ten koste van het eigenrisicobedrag (https://www.umcutrecht.nl/nl/Ziekenhuis/Afdelingen/Genetica).

Voor het onderzoeken van één gen wordt een standaardtarief van ongeveer €800,- in rekening gebracht. Voor het verrichten van NGS-diagnostiek wordt het dubbele standaardtarief gerekend. Gericht DNA-onderzoek naar een al in de familie bekende DNA-variant is goedkoper dan een enkel standaardtarief (prijspeil 2017).

Een (presymptomatische) diagnose kan consequenties hebben voor het afsluiten van verschillende verzekeringen. Er wordt in Nederland onderscheid gemaakt tussen te verzekeren bedragen onder en boven de zogenoemde ‘vragengrens’. De vragengrens ligt voor levensverzekeringen op 268.125 euro, voor het eerste jaar arbeidsongeschiktheid op 38.877 euro (d.d. 2017).

Boven en onder de vragengrens

Moet iemand altijd klachten, verschijnselen en aandoeningen melden (zie voor presymptomatische DNA-diagnoses én een levensverzekering onder de vragengrens, hieronder).

Als iemand gezondheidsproblemen heeft van een erfelijke aandoening is die persoon wettelijk verplicht dit aan de verzekeraar te melden. Als de specialist de symptomen ziet als duidelijke kenmerken van de erfelijke aandoening moet iemand deze symptomen melden aan de verzekeraar. Ook als hij of zij verder nog geen klachten heeft. Of iets wel of niet een kenmerk is van een (erfelijke) aandoening is aan de expertise van een medicus. Zie ook: Melden aan verzekeraar

Bij bedragen onder de vragengrens:

• Hoeven gezonde mensen die een (presymptomatische) DNA-diagnose hebben dat niet te melden (er mag ook niet naar gevraagd worden).
• Mag er niet gevraagd worden naar aandoeningen in de familie.
• Hoeft een informatief gesprek bij een klinisch geneticus of andere medisch specialist niet gemeld te worden.

Bij bedragen boven de vragengrens:

Boven de vragengrens mag dit wel worden gevraagd, maar verzekeraars gaan daar verschillend mee om. Het is belangrijk voor patiënten om zich goed te laten informeren maar ook voor dokters die hierin adviseren om op de hoogte te zijn. Patiënten kunnen hierover voorgelicht worden bij een klinisch genetisch centrum. Meer informatie: https://erfelijkheid.nl/special/verzekeren, vanatotzekerheid.nl.

Bij autosomaal dominante aandoeningen die leiden tot eindstadium nierfalen is het – in het kader van gevolgen voor eigen verzekerbaarheid en consequenties voor kinderen – te overwegen om DNA-onderzoek te doen in de oudst beschikbare generatie in de familie, omdat daar vaak minder/geen nieuwe verzekeringen aangegaan hoeven te worden en het eigen risicoprofiel, als er eenmaal gevorderd nierfalen is, niet erg meer zal veranderen met een genetische diagnose. De gestelde genetische diagnose helpt bij het adequaat informeren van familieleden en gerichte diagnostiek kan dan zo nodig worden ingezet.

Alle afdelingen klinische genetica (zijn academisch, maar via buitenpoliklinieken worden ook veel perifere ziekenhuizen bediend) leveren algemene nefrogenetische zorg (zie ook Poliklinieken klinische genetica).

Sinds 2015 zijn door de NFU expertisecentra voor zeldzame aandoeningen erkend, welke beschikbaar zijn voor overleg en verwijzingen. Zowel het UMC Utrecht (Expert Centre Hereditary and congenital nephrologic and urologic disorders), als het Radboudumc (Radboud Center Renal Disorders) heeft multidisciplinaire poliklinieken voor kinderen en volwassenen met complexe nierbeelden en/of een verdenking op een erfelijke nieraandoening. Bovendien zijn aan deze expertisecentra een multidisciplinair overleg (Radboud Center Renal Disorders) en een multidisciplinaire polikliniek zwangerschap en nieraandoeningen verbonden: voor pre-conceptieadvies, maar ook zwangerschapsbegeleiding (Polikliniek zwangerschap en nieraandoeningen UMC Utrecht). Het ErasmusMC heeft een multidisciplinair nefrogeneticaoverleg. Er zijn meer landelijk erkende expertisecentra op het gebied van specifieke zeldzame nieraandoeningen, de meest recente lijst staat op de website van Orphanet .

Begin 2017 is ERKNET, het Europese referentienetwerk voor zeldzame nieraandoeningen erkend door de Europese Unie (https://erknet.org). Binnen dit referentienetwerk kan informatie worden ingewonnen, bijvoorbeeld over individuele casus, van experts in die specifieke aandoening.

Overleg met of verwijzing naar een klinisch geneticus is altijd mogelijk. Het is belangrijk om de eventuele klinische implicaties mee te nemen in de afweging om wel of niet genetisch onderzoek te verrichten. Redenen voor contact kunnen zijn de verdenking op een erfelijke nieraandoening of urinewegafwijking, bijvoorbeeld op basis van:

• Specifiek passend (biochemisch) fenotype
• Twijfel aan een klinische diagnose, bijvoorbeeld: “ADPKD”, maar kleine nieren
• Opvallend jonge/ opvallend ernstige casus
  • Suggestie: stadium 4/5 CKD vóór de leeftijd van 40 jaar zonder evidente diagnose
• Een nieraandoening in combinatie met:
  • Verstandelijke beperking
  • Dysmorfieën
  • Aangeboren afwijkingen
  • Aandoeningen van andere tracti (zie paragraaf 4, tenzij duidelijk verklaarbaar of prevalent)
  • Meerdere miskramen bij patiënt, partner, of moeder; kan een aanwijzing zijn voor een chromosoomafwijking; voornamelijk relevant in het kader van kinderwens
• >1 patiënt in de familie
  • Liefst binnen tweedegraads verwanten (zie overzicht bij familieanamnese)
  • Afhankelijk van grootte van stamboom en prevalentie van aandoening:
    • “Onverwacht hoge frequentie”. Bijvoorbeeld: Bij twee keer IgA nefropathie in grote familie: vooralsnog geen reden voor verwijzen, maar bij bijvoorbeeld 3 of meer aangedane eerstegraads familieleden, zou u dit wel kunnen overwegen. Dan moet overwogen worden, of er toch een (zeldzame) erfelijke variant van IgA nefropathie bestaat, of dat wellicht de diagnose in de familie bijgesteld kan worden.
    • Bij een duidelijk monogene aandoening, zoals in het geval van een Mendeliaanse of mitochondriële stamboom, is de kans groter een genetische diagnose te kunnen stellen.
    • Ook wanneer er geen duidelijke Mendeliaans of mitochondriëel overervingspatroon is, maar wel een herhaling van een zeldzaam beeld: denk dan aan een erfelijke oorzaak.
• Nierkanker i.c.m (zie ook: Richtlijn erfelijke tumoren)
  • Leeftijd:
    • 1 persoon (1e-graads) met nierkanker <45 jaar
    • 2 personen (1e en 2e-graads) met nierkanker <70 jaar
    • 3 personen (1e en 2e-graads) met nierkanker (https://www.erfelijkekanker.nl/zakkaartjes )
  • Bilaterale of multifocale maligniteit
  • Andere maligniteiten bij patiënt of familie (zie paragraaf 4)
  • Bijkomende verschijnselen bij patiënt of familie (zie paragraaf 4)
• Andere vormen van kanker (praktische zakkaartjes voor verwijscriteria bij vormen van kanker: https://www.erfelijkekanker.nl/zakkaartjes )
• Vragen met betrekking tot familieleden/kinderwens: extra argument
• Voor counseling ten behoeve van presymptomatische screening van gezonde familieleden, ook bij een verdenking op –maar nog niet bewezen- erfelijke aandoening

In principe bij elke afwijkende bevinding, dus een VUS/klasse-3-variant of diagnose/klasse-4- of 5-variant*

• Bij een diagnose: voor het informeren van de patiënt met betrekking tot de genetische aspecten van de aandoening, maar ook voor het in gang zetten van het informeren van familieleden en het bespreken van consequenties bij een eventuele kinderwens. De klinisch geneticus beschikt over goede infrastructuur hiervoor en heeft ervaring hiermee.
• Bij een VUS: de klinisch geneticus zal nagaan of er aanvullende onderzoeksmogelijkheden (o.a. segregatie-analyse) zijn waarna de VUS definitief als pathogeen beschouwd mag worden. Ook als dat niet lukt en er dus onzekerheid betreffende pathogeniciteit blijft, zal geadviseerd worden m.b.t. zowel genetische als nefrologische follow-up voor patiënt, maar zo nodig ook voor familieleden.

In het algemeen is het aan te raden om counseling door een klinisch geneticus aan te bieden bij een (nieuw vastgestelde) erfelijke aandoening. Uiteraard kunt u ook patiënten verwijzen die opnieuw vragen hebben, bijvoorbeeld in het kader van kinderwens, of die de erfelijkheidsaspecten van hun diagnose niet volledig begrijpen.

Verder kunt u verwijzen bij:

• Vragen over presymptomatische (DNA-)diagnostiek bij familieleden
  • Zeker bij minderjarigen
  • Let extra op aandoeningen waarvoor presymptomatische behandeling mogelijk geïndiceerd is, zoals Alport syndroom en ADPKD
• Kinderwens: informatie rondom de herhalingskans en de mogelijkheden voor het invullen van de kinderwens. De opstellers van deze handreiking zijn van mening dat, ook bij autosomaal dominante aandoeningen met een onset op volwassen leeftijd, patiënten en familieleden met 50% kans in de vruchtbare leeftijd in elk geval geïnformeerd dienen te worden omtrent mogelijkheden voor het invullen van een kinderwens en daartoe zeer laagdrempelig verwezen dienen te worden.
  • Vragen over herhalingskans
  • Vragen over prenatale diagnostiek
  • Vragen over preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD; zie voor korte toelichting bijlage 4 en PGDNederland.nl)
  • Dragerschapsonderzoek: voorlichting over testen van partner op dragerschap van een mutatie in het gen dat verantwoordelijk is voor de autosomaal recessieve aandoening van de patiënt. Denk er hierbij aan om te vragen naar consanguïniteit.
• NB als een aanstaande ouder – dus ook een aanstaande vader – (mogelijk) een aangeboren afwijking van de urinewegen heeft (gehad) is dat een indicatie voor een GUO (Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek) gedurende de zwangerschap (rond 18-20 weken, met herhaling rond 32 weken). Dit is een uitgebreid echoscopisch onderzoeken. Dit is niet hetzelfde als het Structureel Echoscopisch Onderzoek (SEO – de reguliere 20 weken echo). Dit onderzoek kan door een verloskundige in gang worden gezet, maar patiënt moet hier wel op geattendeerd worden.
• Familiedonatie bij onduidelijke/mogelijk genetische nieraandoening van ontvanger
• Bij opvallend grote fenotypische variabiliteit binnen een familie met één Mendeliaanse diagnose: speelt er nog een extra erfelijke aanleg doorheen? Zie bijvoorbeeld Bergmann et al.,(14)

Wanneer een nefroloog genetische diagnostiek heeft aangevraagd, is het in onderstaande gevallen in elk geval aan te raden naar een klinisch geneticus te verwijzen:

• Een klinische diagnose van een autosomaal recessieve aandoening, echter er wordt maar op één allel een mutatie gedetecteerd*. Dan is verwijzing raadzaam omdat het soms toch mogelijk is om een variant op het andere allel aan te tonen en omdat ook alleen dragerschap genetische counseling nodig kan maken in het kader van bijvoorbeeld kinderwens en consanguïniteit.
• Een klinisch sterke verdenking op een erfelijke nieraandoening of urinewegafwijking, maar waar bij de gekozen genetische diagnostiek geen afwijkingen worden gevonden. In dat geval is het misschien mogelijk dat met inzetten van bredere/andere diagnostiek wel een genetische diagnose wordt gevonden.
• Als er geen pathogene mutatie, maar een VUS (zie box) wordt gevonden*, hetzelfde geldt voor CNVs met onbekend effect. NB een VUS mag niet uitgelegd worden als een diagnose.
• Als er een nevenbevinding wordt gedaan* (zie box).
• Als er aanwijzingen zijn voor een grote(re) CNV (zie box), die meer bevat dan alleen het specifieke gen van interesse* (zie ook ‘Aanvullend onderzoek’).

*Uitgaand van het adagium dat elke afwijkende uitslag een verwijsindicatie vormt, is deze opsplitsing enigszins arbitrair.

In bijlage 5 vindt u nuttige aanvullende literatuur en websites.

Degrees of genetic causality and power of molecular genetic diagnostic tests in monogenic and polygenic diseases

*Except for incomplete penetrance and variable expression.

NB Overervingswijzen die hier niet genoemd worden zijn geslachtsgebonden en mitochondriële overerving.(2)

NB deze tabellen vormen een illustratie, maar zijn q.q. gedateerd en incompleet. Overgenomen uit Hildebrandt et al., 2010.(2) Zie ook Devuyst et al., 2014. (4)

Proteïnurie

Transabdominale echo: cysten, echodensiteit of tumor

Polyurie of tubulair verlies van elektrolyten, glucose, aminozuren, of overig metabool

Nefrolithiasis / nefrocalcinose

CAKUT (congenital anomalies of the kidney and urinary tract)

Preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD; “embryoselectie”) wordt in Nederland sinds 1995 aangeboden. Het is één van de alternatieven die paren met een verhoogde kans op een kind met een monogene aandoening hebben voor het invullen van hun kinderwens.

Het betreft een IVF/ICSI procedure waarbij een embryo zonder de familiaire aanleg wordt geselecteerd middels genetisch onderzoek op één cel van een blastomeer (drie dagen na bevruchting).

PGD is alleen mogelijk als er eerst een zekere genetische diagnose gesteld is. Bij nefrogenetische aandoeningen is dit laatste steeds beter mogelijk.

Voordat PGD wordt gestart is eerst goedkeuring voor de aandoening in kwestie nodig van de nationale indicatiecommissie. Aanvankelijk werd PGD alleen verricht bij paren met een verhoogd risico op een kind met een ernstige lichamelijke aandoening en of verstandelijke beperking op de baby- of kinderleeftijd. In recentere jaren zijn echter ook aandoeningen met een volwassen debuut en variabele expressie goedgekeurd. Dit, in combinatie met de toegenomen aantal geïdentificeerde genen voor nieraandoeningen en de toegenomen PGD capaciteit, betekent dat PGD kan worden aangeboden aan paren met een verhoogde kans op een kind met een nieraandoening, ook met debuut op volwassen leeftijd.

Tot en met 2015 zijn 2762 paren gestart met een PGD procedure, waarvan in totaal 58 vanwege een erfelijke nieraandoening. In totaal zijn er 85 cycli uitgevoerd, die geleid hebben tot 21 doorgaande zwangerschappen. Er zijn meer paren verwezen (n=143) dan gestart met een cyclus. (www.PGDNederland.nl)

De meeste paren die zijn verwezen waren drager van een mutatie in PKD1. Enkele andere voorbeelden zijn de ziekte van Alport (n=17) en nefrogene diabetes insipidus (n=6), maar ook hereditaire FSGS door een INF2 mutatie (n=2) of de ziekte van Wilson (n=1). Tevens zijn medullaire cystenieren door een MUC1 mutatie een reden geweest om met patiënten een verwijzing naar het PGD-team aan te bieden.

De verwijzing voor PGD gaat altijd via een klinisch geneticus. Het genetisch onderzoek op één cel wordt verricht in het Maastricht UMC+, de nationale vergunninghouder. Het UMCG, UMC Utrecht en het AMC zijn transportcentra, waar patiënten de IVF procedure kunnen doorlopen. Deze vier centra werken samen in “PGD Nederland”. Ook klinisch genetici in andere centra kunnen met patiënten een eerste informerend gesprek over PGD hebben en hen desgewenst daarna verwijzen.

Paren met een erfelijke nieraandoening dienen tijdig geïnformeerd te worden over de verschillende alternatieven omtrent het invullen van kinderwens, waaronder PGD, omdat het (van het beginnen met aantonen van een genetische diagnose tot aan een eerste terugplaatsing) lang kan duren. Patiënten met interesse in/vragen over het invullen van hun kinderwens kunnen verwezen worden naar een klinisch geneticus. Een minderheid van de paren kiest uiteindelijk voor PGD.

Boek

Genetic Diseases of the Kidney, eerste editie 2009, Edited by: Richard P. Lifton, Stefan Somlo, Gerhard H. Giebisch and Donald W. Seldin, ISBN: 978-0-12-449851-8

Websites

Patiënteninformatie (ook nuttig voor verwijzers)

• Brochure NVN: Erfelijkheid en Nieraandoeningen
• PGD Nederland
• nl, de hele website biedt nuttige informatie
  • In het bijzonder de special over verzekeringen en erfelijke aandoeningen is een aanrader: nl – Verzekeringen
  • Ook de patiënteninformatie over en keuzehulp met betrekking tot presymptomatische diagnostiek is bijzonder informatief: nl – Presymptomatische diagnostiek
• Brochure UMC Utrecht – erfelijkheidsonderzoek: de procedure *
• Speciaal voor kinderen is er de Nederlandse website met informatie over erfelijke aandoeningen Ikhebdat.nl *
• Het Georganiseerd Landelijk Overleg Begeleiding Erfelijkheidsadvisering (GLOBE) biedt brochures over het omgaan met erfelijke aandoeningen in de familie en belangrijke vragen daarbij, zoals ‘Wil ik het wel weten?’ en ‘Verzekeren en erfelijkheid’*.

Klinische (nefro-)genetische zorg en diagnostiek

• Overzicht poliklinieken klinische genetica (inclusief buitenpoli’s): https://vkgn.org/voorlichting/poliklinieken-klinische-genetica/
• Expertise centra (met poliklinieken voor erfelijke nieraandoeningen):
• • UMC Utrecht (inclusief verwijsinformatie polikliniek erfelijke nieraandoeningen)
  • Radboud UMC (inclusief verwijsinformatie polikliniek erfelijke nieraandoeningen)
  • Polikliniek zwangerschap en nieraandoeningen UMC Utrecht
  • Overzicht NFU expertisecentra
  • Europees referentie netwerk voor zeldzame nieraandoeningen (ERKNET)

Medisch inhoudelijk

• Genereviews: Informatie over een keur aan erfelijke aandoeningen: *
• Orphanet: portaal site voor zeldzame aandoeningen en weesgeneesmiddelen:
  • Orphanet *
  • Orphanet Emergency Guidelines *
• NHGRI Elements of Morphology: Website over en verwijzing naar artikelen over gestandaardiseerde nomenclatuur voor dysmorfieën
• https://www.erfelijkekanker.nl/zakkaartjes Verwijsindicaties bij verschillende vormen van kanker
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Online Mendelian Inheritance in Man database
• https://familialcancerdatabase.nl/ Informatie over tumorsyndromen en symptomen browser *
• Richtlijn erfelijke tumoren

* Niet expliciet genoemd in dit document

• Iedere (kinder)nefroloog is bevoegd om DNA-onderzoek aan te vragen, bij patienten met symptomen van een erfelijke ziekte, waarbij bekwaamheid met betrekking tot pre- en posttest counseling en vertrouwdheid bij de interpretatie van de uitslagen doorslaggevend zijn.
• Genetische diagnostiek van enkele genen of kleinere fenotype-gerichte genpanels kan (maar hoeft niet) door een goed geïnformeerde (kinder)nefroloog zelf aangevraagd worden.
• Patiënten met een afwijkende uitslag van het DNA-onderzoek (diagnose of VUS, maar bijvoorbeeld ook een negatieve uitslag bij een sterke verdenking) worden in principe verwezen (maar in elk geval overlegd) met een klinisch geneticus voor counseling en/of nader onderzoek.
• Het aanvragen van presymptomatische DNA-diagnostiek is voorbehouden aan een klinisch geneticus en wordt slechts verricht na adequate genetische counseling.
• Het verdient aanbeveling aansluiting te vinden bij een multidisciplinair nefrogenetica overleg waar, al dan niet op ad hoc basis, casuïstiek wordt besproken. Ook vragen over wel/niet verwijzen en als wel naar welke specialist, kunnen uitstekend worden ingebracht in een dergelijk overleg.