Onderbouwing van stappenplan voor jeuk bij nierfalen:

1. Inventarisatie ernst & duur van jeuk met VAS (WI-NRS) en aanvullende vragen (zie bijlage 1)

• Overweeg proefperiode zonder (nieuwe) medicatie die mogelijk oorzaak is van de jeuk

Bij zeer veel medicijnen wordt jeuk als bijwerking beschreven en het is derhalve zinvol om na te gaan of er een coïncidentie bestaat tussen de jeuk en start met een nieuw geneesmiddel en in dat geval zo mogelijk dit nieuwe geneesmiddel op proef enige tijd te onderbreken. Zie onderstaande tabel uit voor mogelijke medicamenteuze oorzaken chronische jeuk zonder rash (uit “European S2k guideline on chronic pruritus” in Acta Derm Venereol 2019).

• Overweeg andere oorzaak van chronische jeuk dan nierfalen, waarbij het acroniem HUIDPASTA (Hodgkin, Uremie, Icterus, Diabetes, Psychogeen, Anemie, Senilitas, Toxicodermie en Ancylostoma = mijnworm) als ezelsbruggetje gebruikt kan worden.

2. Voorkom onderdialyse en behandel zo nodig aanvullend hyperfosfatemie

• Aangezien onderdialyse in observationele onderzoeken geassocieerd is met jeuk dient bij alle dialysepatiënten met hinderlijke jeuk onderdialyse voorkomen te worden volgens adviezen in de NFN richtlijnen “dialysestrategie” (Dialysestrategie en dialyse-efficiëntie, 2010 | Nederlandse Federatie voor Nefrologie) en “hoogwaardig doelgerichte PD” (Hoogwaardige doelgerichte PD, 2022 | Nederlandse Federatie voor Nefrologie)

Advies:

Streef bij hemodialysepatiënten zonder restdiurese met 3x/week dialyse naar minimaal eKt/V van 1.2 per dialyse en bij patiënten met restfunctie of ander schema dan 3x/week een standaard Kt/V van minimaal 2.2 per week. Bij sterk gemotiveerde patiënten kan een proefperiode met een nog hogere dialysedosis geprobeerd worden (GRADE 2C)

Streef bij peritoneaaldialyse patiënten naar een Kt/V > 1.7

• In kleine, kortdurende RCT’s werd afname van jeuk gevonden bij high-flux kunstnieren en bij HDF.

Advies: overweeg bij patiënten met ernstige jeuk gedurende minimaal 6 weken high-flux kunstnieren toe te passen en bij goede vaattoegang met een bloedflow ruim boven de 300 ml/min dan tevens HDF te proberen.

• In één kleine studie bij patiënten met ernstige hyperparathyreoïdie met jeuk en/of botpijnen bleek parathyreoïdectomie gunstig effect op de jeuk te hebben. Er is echter geen bewijs dat chirurgische parathyreoïdectomie bij minder ernstige hyperparathyreoïdie of medicamenteuze behandeling van hyperparathyreoïdie en/of hyperfosfatemie een gunstig effect heeft op de jeuk. Advies: streef bij patiënten met jeuk naar de waardes van fosfaat en PTH zoals beschreven in de NFN richtlijn “Mineraal-en botstoornis bij chronische nierschade” (Mineraal- en botstoornis bij chronische nierschade, 2020 | Nederlandse Federatie voor Nefrologie).

3. Algemene maatregelen bij jeuk en droge huid en topicale therapie

• Jeuk wordt in het algemeen meer gezien bij droge huid, die bij dialysepatiënten zeer vaak voorkomt. Derhalve dienen alle dialysepatiënten met jeuk algemene adviezen te krijgen over preventie en behandeling van droge huid (zie bijlage 3). Daarnaast kunnen vette zalven en olie verlichting geven. In één wat grotere RCT werd aangetoond dat een emulsie van water en olie met 15% glycerol en 10% paraffine beduidend meer reductie gaf van de jeuk dan de emulsie alleen, die overigens ook bij 44% van de patiënten verbetering gaf. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan tussen verschillende vette zalven (emollientia), zodat er geen voorkeur aangegeven kan worden voor een specifiek middel. Toevoeging van 5-10% ureum of 20% glycerol heeft in onderzoek bij patiënten zonder nierfalen een gunstig effect op chronische jeuk laten zien.

Advies:

• gebruik 2xdd en in ieder geval na douchen een vette zalf zonder parfum (GRADE 1B) zoals cetomacrogolcrème, lanettecrème of koelzalf (unguentum leniens).
• bij erg droge huid 2x daags vettere vaseline-cetomacrogolzalf of vaseline-lanettezalf
• bij onvoldoende effect een van de bovenstaande vette zalven met 5-10% ureum of glycerol 20%.

• Alhoewel lokaal anestheticum capsaïcine door binding aan TRPV1 capsaïcine receptor effectief is gebleken voor gelokaliseerde jeuk in meerdere matig uitgevoerde onderzoeken, is toepassing van dit middel bij gegeneraliseerde jeuk niet erg praktisch en wordt derhalve niet aanbevolen

Lokale toepassing van tacrolimus houdende zalven is niet effectief gebleken in een erg kleine RCT in hemodialysepatiënten en wordt mede gezien verhoogde risico op huidmaligniteiten derhalve niet geadviseerd

Advies:

Vermijd gegeneraliseerde toepassing van capsaïcine of tacrolimus houdende zalven

4. Mentholhoudende zalf

Menthol heeft een analgetisch, koelend effect op de huid dat gunstig kan zijn bij jeuk en tot stand komt door binding aan de TPRM8 (transient receptor potentials melastatin subfamily 8) receptor die tot zelfde familie behoort als de TRPV1 capsaïcine receptor. In één RCT bleek zalf met een combinatie van 2 nieuwe agonisten van de TPRM8 receptor chronische jeuk in patiënten zonder nierfalen significant meer te verminderen dan vehikel (Ständer, J Eur Acad Dermatol Venereol 2017)

Advies:

Overweeg bij chronische jeuk bij nierfalen gedurende 4 weken te behandelen met 2xdd vette zalf met menthol (bijvoorbeeld 1% levomenthol in lanettecrème 1 FNA)

5. Orale antihistaminica (GRADE 2C).

Gunstig effect van antihistaminica wordt toegeschreven aan mestcel stabiliserende effect door blokkade van de H1-receptor en/of sederende effect van binding aan centrale receptor door de eerste generatie antihistaminica zoals hydoxyzine en promethazine. Er is echter alleen voor de mestcel stabilisator cromoglicinezuur bij zowel lokale als systemische behandeling een gunstig effect op jeuk aangetoond, maar dit middel wordt in Nederland niet voor deze indicatie geadviseerd. In erg kleine gecontroleerde onderzoeken was hydroxyzine niet effectiever dan lokale therapie (Nakhaee, Iran J Kidn Dis 2015) en was loratadine niet effectiever dan naltrexon, waarbij beide middelen overigens nauwelijks effect op jeuk hadden (Legroux-Crespel, Dermatology 2004). In de multidisciplinaire richtlijn chronische jeuk wordt aangegeven dat antihistaminica in conventionele dosis bij interne ziekten niet bewezen effectief zijn, maar in de bijbehorende referentie wordt dit niet goed onderbouwd (O’Donoghue, Dermatol Ther 2005).

Bij de keuze voor een antihistaminicum dient rekening te worden gehouden met belangrijke renale klaring van middelen zoals hydroxyzine, (levo)cetirizine en acrivastine, die daardoor forse dosisaanpassingen vereisen of zelfs gecontraïndiceerd zijn (acrivastine). De niet sederende, selectieve H1 antagonisten (des)loratadine, fexofenadine en ebastine worden niet renaal geklaard en ook niet door hemodialyse verwijderd zodat deze middelen eerste keus zijn voor behandeling overdag. Als sederend effect rondom dialyse gewenst is kan het renaal geklaarde hydroxyzine in maximale dosis van 3x/week 25 mg gegeven worden of het sterker sederende, niet renaal geklaarde promethazine 25 mg dat ook alleen 1-2 uur voor de nacht gegeven kan worden.

Advies:

Overweeg proefbehandeling alleen als er geen belangrijke contraïndicaties zijn:

• Bij jeuk onafhankelijk van dialyse of tijdstip van de dag/nacht: (des)loratadine, fexofenadine of ebastine in gebruikelijke dosering 1xdd
• Bij jeuk tijdens of direct na hemodialyse: hydroxyzine 25 mg (maximaal 3x/week) of promethazine 25 mg vóór dialyse
• Bij jeuk voornamelijk ’s nachts: promethazine 25-50 mg 1-2 uur voor het slapen

6. Gabapentin of pregabalin (GRADE 2B)

In meerdere, erg kleine en wat grotere RCT’s is aangetoond dat zowel gabapentin als pregabaline een significante reductie van jeuk bij nierfalen bewerkstelligen, waarbij helaas verschillende doseringen al dan niet met optitratie in de onderzoeken gebruikt werden maar wel steeds rekening werd gehouden met de forse renale klaring van deze middelen. In één kleine vergelijkende crossover RCT bleek er geen verschil in effectiviteit tussen gabapentin en pregabaline. Klachten als duizeligheid, slaperigheid en vermoeidheid worden frequent gerapporteerd en bij het continueren van de behandeling treedt er vaak gewenning op van de bijwerkingen. Bij hemodialysepatiënten kunnen deze bijwerkingen leiden tot een verhoogd valrisico en verwardheid. Bij intolerantie voor één van de middelen kan het andere middel geprobeerd worden.

Advies:

Start bij persisterende jeuk bij nierfalen gabapentin of pregabaline en geef bij intolerantie het andere middel:

• Gabapentin: start 100 mg na dialyse, zo nodig in 3 weken verhogen tot 1xdd 300 mg met extra gift van zelfde dosis na dialyse
• Pregabaline 1xdd 25 mg, zo nodig in 3 weken verhogen tot 1xdd 75 mg met steeds extra gift van zelfde dosis na dialyse
• Informeer patiënten over mogelijke bijwerkingen en risico van vallen en verwardheid

7. Andere oorzaak van jeuk

Bij therapieresistente chronische jeuk dienen andere oorzaken dan nierfalen in deze fase zo nodig met aanvullend onderzoek uitgesloten te worden, waarbij voor een uitgebreid overzicht van mogelijke oorzaken wordt verwezen naar tabel IV uit “European S2k guideline on chronic pruritus” (Acta Derm Venereol 2019) in bijlage 4.

Advies:

Verricht bij therapieresistente jeuk onderzoek om andere oorzaak dan chronische nierfalen uit te sluiten (zie tabel in bijlage 4)

8. Antidepressiva (sertraline 2xdd 50 mg)

In systematic reviews is aangetoond dat antidepressiva met name uit de groep van serotonine reuptake remmers (SSRIs zoals sertraline, paroxetine en escitalopram) chronische jeuk kunnen verminderen in meerdere patiënten groepen waaronder patiënten met chronische nierschade (CNS), maar dat het effect pas optreedt na 2-3 weken en maximaal is na 4-6 weken. Meeste ervaring is in deze patiënten opgedaan met sertraline, dat in een kleine dubbelblinde RCT bij hemodialysepatiënten na 4 weken tot significante reductie van jeuk leidde. Gunstige effect van SSRIs op jeuk bij onder andere CKD hangt waarschijnlijk deels samen met hun farmacologische effect op serotonine en histamine waardoor andere types antidepressiva zoals tricyclische antidepressiva zoals doxepine bij CNS mogelijk minder effectief zullen zijn. Het ligt voor de hand om deze behandeling vooral te proberen als er ook tekenen van depressie aanwezig zijn.

Advies:

Overweeg bij patiënten met duidelijke aanwijzingen voor depressie proefbehandeling met sertraline 2xdd 50 mg gedurende minimaal 6 weken

9. Overige orale middelen

Er is volgens expert recommendation in de European guideline on chronic pruritus onvoldoende bewijs voor gunstig effect van systemische behandeling van chronische jeuk bij CNS met andere middelen zoals glucocorticoïden en andere immuunsuppressiva, de serotonine receptor antagonist ondansetron, leukotriene receptor antagonist montelukast, TNFα antagonisten en biologicals.

De mestcel remmer ketotifen is bij CKD wel effectief gebleken, maar in vergelijkende studie minder effectief dan gabapentin zodat dit middel ook ontraden wordt.

Advies:

Zie af van proefbehandeling met een ander oraal middel dan bovengenoemde middelen

10. Fototherapie met UVB

In enkele erg kleine, ongecontroleerde onderzoeken bleek UVB fototherapie mogelijk gunstig effect te hebben op jeuk bij nierfalen waarschijnlijk door afname van proïnflammatoire cytokines en inductie van apoptose van mestcellen. In één RCT met nauwe band UVB bij hemodialyse patiënten kon geen verschil aangetoond worden met controlegroep, maar in een ander onderzoek bleken patiënten die gereageerd hadden op brede band UVB niet te reageren op nauwe band UVB.

Bij patiënten met immuunsuppressie is er een relatieve contra-indicatie tegen UVB gezien reeds verhoogde risico op huidmaligniteiten en bij SLE i.v.m. hun bekende fotosensibiliteit.

UVB behandeling kan tegenwoordig in thuissituatie toegepast worden.

Advies:

• Overweeg een behandeling met brede band UVB bij therapieresistente jeuk ondanks alle bovengenoemde behandelingen
• Vermijd UVB bij patiënten met immuunsuppressie en patiënten met SLE

11. Difelikefalin (GRADE 2B)

In het grote dubbelblinde, placebo gecontroleerde onderzoek van Fishbane (KALM1 studie, NEJM 2020) in de USA bij hemodialyse patiënten met matig tot ernstige jeuk bij nierfalen (WI-NRS>4, gemiddeld 7.2 bij inclusie) bleek difelikefalin na iedere dialyse 0.5 µg/kg na 12 weken bij 52% van de patiënten een daling van minimaal 3 punten in WI-NRS score te bewerkstelligen, hetgeen significant hoger was dan de 31% in de placebo groep. Anders geformuleerd heeft dus 20% van de patiënten evident voordeel van deze kostbare behandeling, die overigens ook significante verbetering gaf in de jeuk-gerelateerde QOL. Patiënten mochten in deze studie hun bestaande behandeling met antihistaminica, glucocorticoïden, opiaten, gabapentin of pregabalin ongewijzigd continueren, maar bij inclusie bleek dit voornamelijk antihistaminica te betreffen (bijna 40% van de geïncludeerde patiënten) en corticosteroïd houdende zalven (12% van de geïncludeerde patiënten). Het effect van difelikefalin in KALM1 onderzoek was onafhankelijk van bestaande antipruritus medicatie, dus onafhankelijk van het gebruik van antihistaminica. In een gepoolde analyse van de KALM1 en de nog niet gepubliceerde KALM2 studie (Kidney Med 2022) bleek er geen significant effect van difelikefalin in de kleine subgroep van 59 patiënten die tijdens difelikefalin gabapentin of pregabaline gebruikten.

Het verschil in effect van difelikefalin en placebo nam geleidelijk toe tijdens het 12 weken durende onderzoek maar was al grotendeels bereikt na 6 weken. In een ander dose-finding onderzoek van dezelfde auteur Fishbane (Kidney Int Rep. 2020) bleek 8 weken behandeling met de laagste dosis van 0.5 µg/kg zeker zo effectief als de hogere doses van 1.0 µg/kg en 1.5 µg/kg zodat het niet zinnig is om de dosis te verhogen als een dosis van 0.5 µg/kg niet effectief is. Belangrijkste, reversibele bijwerkingen van difelikefalin waren mild tot matig ernstige diarree, braken en duizeligheid, waardoor slechts enkele patiënten de behandeling staakten. Er was geen verschil in ernstige bijwerkingen met onder andere 2% hyperkaliëmie in zowel difelikefalin als placebo groep.

Deze resultaten werden bevestigd in een Japanse studie bij hemodialyse patiënten, waarbij placebo bij 30-35% van de patiënten 4 punt daling van VAS score liet zien en difelikefalin 55-60% met maximaal effect na circa 6 weken. (Narita, JAMA Netw Open 2022)

Aangezien difelikefalin hoge affiniteit heeft voor perifere kappa opiaatreceptor met zeer beperkte cerebrale penetratie mist dit middel de centrale bijwerkingen van andere opiaten en lijkt de kans op verslaving erg klein. Verder lijken er geen drug-drug interacties te bestaan met overige opiaten.

Inmiddels is er een fase 2 onderzoek gestart met oraal difelikefalin bij CNS patiënten zonder dialyse.

Advies:

• Start bij patiënten met therapieresistente jeuk ondanks behandeling met gabapentin of pregabaline en eventueel antidepressiva 6 weken proefbehandeling met difelikefalin 0.5 µg/kg na iedere dialyse (maximaal 4x/week).
• Continueer difelikefalin alleen als er na 6 weken een daling van WI-NRS minimaal 2 punten bereikt is na 12 weken minimaal 3 punten.
• Overweeg individuele behandeling met difelikefalin placebo gecontroleerd uit te voeren volgens N=1 trial principe (Wolters, NTvG 2021) gezien het belangrijke placebo effect in het beschikbare onderzoek
• Overweeg ook patiënten die andere opiaten gebruiken te behandelen met difelikefalin gezien vermoedelijk ontbreken van drug-drug interacties
• Wees terughoudend met combinatie van difelikefalin en gabapentin/pregabaline gezien ontbreken van overtuigend effect van difelikefalin bij deze onderhoudsbehandeling en mogelijk hogere kans op bijwerkingen